Lancet 2015; 385: 1983–92 膜性肾病病理生理新进展:是时候改变治疗策略了(自翻译版本,仅供参考)Pierre Ronco, Hanna Debiec摘要:膜性肾病是成年非糖尿病性肾病综合征综的主要病因,排在终末期肾病病因中原发性肾小球肾炎的第二或第三位,是肾移植后肾炎复发的主要病因(占40%)。使用昂贵且潜在毒性的药物仍然存在争议及挑战,部分原因为为膜性肾病发病机制的了解不充分及缺乏评估疾病活动性的敏感标志物。该病为由肾小球基底膜外侧免疫复合物引起,免疫复合物包括足细胞、种植抗原以及针对这些特异性抗原的抗体并导致补体激活。2002年,足细胞中性内肽酶被确定为新生儿肾炎的循环抗体的抗原靶目标;2009年报道足细胞磷脂酶A2受体为成人自身免疫性膜性肾病靶抗原,血清磷脂酶A2受体抗体及肾组织沉积的磷脂酶A2受体抗原现在已能常规检测。抗磷脂酶A2受体抗体具有好的特异性(接近100%),敏感性(70-80%)以及预测价值。免疫沉积物中磷脂酶A2受体的检测有助于利用存档的肾活检标本回顾性诊断磷脂酶A2受体相关的膜性肾病。前言尽管发病率低,膜性肾病仍占成人肾病综合征的20%,在流行程度上只是在少数族群(非洲裔和西班牙裔美国人)中被局灶节段性肾小球化症超过。膜性肾病也是复发频率最高的移植后肾炎(占大约40%病例)且威胁受体功能。典型的损伤为电镜下明显的毛细血管壁增厚,其为基底膜外侧的免疫复合物形成所致。免疫复合物包括C5b-9-补体膜攻击复合物,是蛋白尿的主要调节物。然而,这种常见的病理模式并不限于这种疾病。膜性肾病可以是特发或原发的,即没有任何特别的原因(70-80%),也可以继发于乙肝、狼疮性肾炎、癌症、药物不良反应等。临床预后变化很大而且不可预测,接下来使用昂贵且潜在毒性的药物仍然存在争议及挑战。临床医师仍旧不知道哪个病人需要治疗和怎样治疗他们。个体化治疗的关键是明确疾病的不同原因和可靠的生物标志物。病理生理学的主要进展开始于21世纪早期,第一个人类足细胞抗原中性内肽酶在新生儿自身免疫性膜性肾病确认。接着另一个特征性足细胞抗原磷脂酶A2受体被发现存在于70-80%成人特发性膜性肾病患者。这个突破式进展表明特发性膜性肾病是一种足细胞作为自身抗原源和靶目标的自身免疫性疾病。流行病学膜性肾病年发病率1/10万,代表欧洲每年约1000个新增病例。该病发生于所有年龄和种族,男性更多,男女比例2:1,发病高峰年龄30-50岁。年轻女性的膜性肾病需怀疑狼疮性肾炎。膜性肾病少见于儿童,占不到5%的肾活检比例。本病常与乙肝有关,少数见于自身免疫性甲状腺疾病。60-80%的膜性肾病病例表现为肾病综合症,其余表现为无症状蛋白尿(尿蛋白<3.5g/24h),但60%无症状蛋白尿病例仍将发展为肾病综合症,合并镜下血尿者约占50%,但合并红细胞管型或肉眼血尿者少见。80%发病时血压和肾小球率过滤正常范围。急性肾衰不常见,病因可能为过多使用利尿剂、急性双肾静脉血栓、药物所致间质性肾炎或伴新月体肾炎。膜性肾病是一种可以自发缓解和复发的疾病。自发缓解率约40%,常发生于发病2年内,预测自发缓解的预测因子包括:尿蛋白小于8 g/d,女性,50岁以下,发病时肾功能正常。另2/3病人可分两类,第一类有持续性蛋白尿但肾功能长期稳定,第二类尽管使用免疫抑制剂治疗,肾功能仍持续恶化。病理改变在膜性肾病最早期,肾小球光镜下看起来基本正常,诊断只能借助免疫荧光和电镜。下一个阶段以为毛细血管壁的均匀增厚为特征。基底膜沉积物之间的早期突起叫做钉突(附图)。随着疾病的进展,沉积物被掺入肾小球基底膜中,并且当免疫沉积物被吸收时可能出现荧光。肾小球和间质纤维随着疾病的进展而发展。原发性和继发性膜性肾病的诊断依赖于通过免疫荧光确定沿肾小球毛细血管环的颗粒形式的IgG沉积物(附录)。在这些沉积物中经常看到补体成分C3和C4。 C1q沉积提示了继发性膜性肾病特别是系统性红斑狼疮可能。此外,活检样品应对PLA2R抗原和IgG亚类进行常规染色。 IgG4在特发性膜性肾病中占优势,而非IgG4亚类在继发性膜性肾病中普遍存在(表1)。在疾病早期缺少IgG4可能是癌症发生的独立预测因子。在电子显微镜,损伤的标志是上皮下电子致密沉积,足细胞上足突的消失以及由于受伤的足细胞留下的沉积物之间新的细胞外基质沉积而导致的肾小球基底膜的增厚。该疾病可以根据肾小球上皮下免疫沉积物被肾小球基底膜包围的程度分期。发病机制实验模型1959年,Heymann及其同事描述了膜性肾病的大鼠模型,其中通过用粗肾提取物免疫Lewis大鼠诱导膜性肾病。 后来使用离体和分离的灌注肾脏系统显示抗体结合位于足细胞上的抗原靶标,表明该疾病是由免疫复合物的原位形成引起的.自身抗原靶标,现称为巨蛋白,由Kerjaschki和Farquhar在20世纪80年代早期证实为足细胞膜蛋白。 巨蛋白是一种多肽受体,是低密度脂蛋白受体超家族的成员,其以网格蛋白的形式表达于形成免疫复合物的足突上面(图1)。该模型显示膜性肾病中的蛋白尿是由C5b-9的形成引起的,C5b-9反过来触发各种细胞内事件,包括由NADPH氧化还原酶的生物合成的大量增加,蛋白酶的释放诱导的活性氧的产生,细胞骨架变化。肾小球损伤可能是由释放到肾小球基底膜中的氧自由基的形成介导的。虽然活性氧可以直接损害基质蛋白,但它们的影响通过脂质的局部过氧化进一步加强,这可以通过用脂质清除剂丙丁酚处理来抑制,另外,C5b-9攻击通过凋亡导致足细胞减少、增殖不足,导致补体诱导的DNA损伤和足细胞脱离。然而,巨蛋白不能是人类膜性肾病的原因,因为它没有在上皮下免疫沉积中检测到,并且在膜性肾病患者中没有报道循环抗巨蛋白抗体。Border和同事在三十年前描述了兔子的Heymann肾炎的替代模型,通过重复注射作为种植抗原的阳离子化牛血清白蛋白(BSA)诱导成功,后来在小鼠和大鼠中也诱导成功。Border的实验是基于假设:鉴于肾小球毛细血管壁存在负电荷,抗原电荷可能是上皮下沉积物形成的关键驱动因素,只有用阳离子BSA免疫的兔子产生IgG和C3的上皮下沉积;接受阴离子或天然(中性)BSA的那些兔子发生肾小球系膜沉积。在用阳离子BSA免疫的那些动物中,蛋白尿比在用阴离子或天然BSA免疫的那些动物中更严重。这些实验模型对人类病理变化的相关性在20多年后被确定的人类内源抗原如中性内肽酶、PLA2R、1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)和外源性抗原如阳离子BSA(图1)。靶向足细胞或种植抗原的抗体作为免疫沉积物积累,导致足细胞表面的补体激活、细胞损伤和尿蛋白损失(图1)。人类靶抗原的特征和基因变异2002年,一个人类的类似heyma肾炎的新生儿在出生时被鉴定为膜性肾病(图1),母体产生了中性肽链内切酶的抗体并通过胎盘进入胎儿体内并与足细胞性肽链内切酶结合。母亲缺乏中性内肽酶,故对由父系继承并在胎盘中表达的中性内肽酶抗原产生同种异体免疫。在迄今鉴定的五个家族中,疾病作为常染色体隐性性状传播,所有同种异体免疫的母亲对于外显子7或对于该突变的复合杂合子的截短缺失突变是纯合的,并且中性内肽酶的外显子中的第二突变基因,同种异体免疫由先前的自发性流产或持续怀孕引发。中性内肽酶相关的同种异体免疫性肾小球病被认为由母体胎儿不相容性引起的新型器官特异性疾病。虽然这种疾病似乎是罕见的,但其病理机制的分析提供了这样的理论证据即足细胞抗原如大鼠巨蛋白可能引起人类膜性肾病,并为后来发现成人膜性肾病中的PLA2R奠定基础。人们寻找特发性膜性肾病的靶抗原多年但并未成功,直到2009年和2014年,通过使用一种基于显微解剖的方法对人类肾小球进行蛋白质组学和质谱技术,两个足细胞蛋白质被成功鉴定。 第一个主要自身抗原是肌肉型PLA2R。PLA2R的循环自身抗体在约70%的特发性膜性肾病患者中检测到。 第二个自身抗原是THSD7A,其循环自身抗体在5-10%的抗PLA2R阴性患者中检测到。PLA2R和THSD7A均可在正常人肾小球足细胞中检测到,两种抗原与IgG4共定位在上皮下沉积物内。此外,从活检样品中洗脱的IgG与重组PLA2R或THSD7A反应。PLA2R和THSD7A具有相似的结构和生化性质(图2)。两种蛋白的自身抗体都识别它们的目标抗原并且主要是IgG4亚类。有趣的是,特发性膜性肾病患者能对PLA2R或THSD7A产生自身免疫反应,但并非全部患者都能。这个结果表明PLA2R相关和THSD7A相关膜性肾病是两种单独的分子实体,这些抗原是特发性膜性肾病的主要靶抗原。非足细胞抗原是继发性膜性肾病的主要参与者。阳离子BSA被鉴定作为5岁以下儿童的主要抗原,具有高血清滴度的抗BSA抗体(两者IgG1和IgG4)主要与一个肽区域反应在BSA中,但不与人的血清白蛋白和血清中升高的BSA同源,其显示为阳离子。在这些患者中,可以在不存在PLA2R的情况下检测BSA免疫沉积(图1)。虽然阳离子BSA的源头仍然模糊(牛奶配方,微生物群,和肠细胞是一些可能的来源),但这些数据支持实验模型。即使BSA是其中一种更常见的膳食抗原由于早期暴露到牛产品,其他饮食和环境抗原可能通过类似的机制导致疾病。抗原如乙型和丙型肝炎病毒抗原,和用于替代缺陷酶的酶溶酶体贮积病治疗,可能参与继发性膜性肾病。除了罕见病例,膜性肾病不是符合孟德尔定律的典型遗传性疾病。然而,遗传因素的影响强烈表现在大鼠、小鼠和欧洲白人病人中,其显示膜性肾病与HLA-B8DR3单倍型和其他HLAII类免疫应答基因具有强关联性。全基因组关联研究(GWS)报告欧洲白人特发性膜性肾病与6p21 HLA-DQA1和2q24 PLA2R1基因的高度关联。携带的两个风险等位基因会在特发性膜性肾病的发展中有叠加效应。携带四个风险等位基因的病人与只有保护性等位基因的个体相比发病风险高近80倍。这些数据得到了来自欧洲和亚洲各个队列研究的支持。PLA2R编码序列的序列分析没有发现罕见的基因多态性或基因突变只见于PLA2R相关膜性肾病还需要研究来解释PLA2R1中的等位基因和HLA-DQA1基因位点相互作用增加膜性肾病易感性。其他HLA等位基因也可以使个体倾向于膜性肾病的发生或进展。未来:揭开发病诱因和影响因素推定的线性表位首先由高通量捕获免疫测定鉴定。在2015年,北美和英国的研究小组分别用不同的方法鉴定出PLA2R的主要的免疫优势表位区中三个最主要的N末端结构域(图2)。因此两个主要的重叠表位鉴定被确定。第一,由蛋白质印迹法鉴定的截角的胞外结构域。PLA2R是由半胱氨酸结构域、纤维蛋白样II型结构域和PLA2R49的C型凝集素样结构域1组成的蛋白质复合物。缺少半胱氨酸富集结构域或C型凝集素样域1阻止自身抗体识别剩余的结构域。该复合物含有至少一个二硫键(构象的需要)构型,并完全阻断自身抗体与全长PLA2R的反应性。在富含半胱氨酸的蓖麻毒素结构域中鉴定出第二重叠表位。来自蓖麻毒蛋白结构域的两个肽显示通过表面等离子体共振与自身抗体结合PLA2R的强抑制,其中包括产生85%的自身抗体结合抑制的两个肽(31-mer)的序列。抗PLA2R抗体在非变性条件下直接结合这种31-mer肽,并且此结合对内部二硫键的减少敏感。然而,Fresquet和他同事的研究提示10%的血清样品与蓖麻毒素域没有反应。相应的次要表位的位置和这些患者的临床特征将需要在进一步的研究中鉴定。在特发性膜性肾病的发病中起作用的表位谱可能比迄今为止描述的表位更宽,可能作为表位扩展的结果,如在其他自身免疫性疾病中。也应该继续寻找其他抗原,因为来自特发性膜性肾病患者的约10-20%的血清样品不与PLA2R或THSD7A有反应性。这个研究方向是特异性治疗干预的关键。目前有几个关于触发特发性膜性肾病免疫反应的假设。一个是HLA-DQA1分子上的抗原结合位点和足细胞或其他细胞释放的特异性PLA2R衍生肽之间的直接相互作用触发对PLA2R的免疫应答。或者,通过微生物或其他环境抗原对PLA2R表位的分子模拟可导致在具有HLA-DQA1变异风险的遗传易感患者中产生抗PLA2R抗体。B细胞表位扩展 - 针对一个或多个免疫显性表位的初级免疫应答对其它表位的延伸 - 可能与膜性肾病的发病机理相关,然而2015年发表的研究不支持这一点。调节性T细胞在疾病发作,缓解和复发中的作用还不明确但尚未被充分研究。对这些机制的进一步了解将开辟新的治疗途径。虽然C5b-9膜攻击复合体是蛋白尿的主要调节物质,主要的T辅助2免疫应答导致产生IgG4,但其主要作为单价、低亲和力免疫球蛋白起作用,并且不通过经典途径和替代途径激活补体.经典途径可能不是主要通路,因为除了特殊情况之外,免疫沉积中C1q的量或检测量非常低或不可检测(表1,图1)。Mannan结合型凝集素已经被证实存在于特发性膜性肾病患者的肾小球中。初步的研究提示抗PLA2R IgG4可以结合甘露聚糖结合凝集素并激活凝集素途径。Mannan结合凝集素结合IgG上不具有末端半乳糖的N连接的糖,因此一种可能性是抗PLA2R1IgG4抗体在末端半乳糖中也可能是有缺陷的。B因子的沉积表明激活了补体旁路途径。基因多态性导致循环或足细胞的补体调节蛋白活性降低和补体受体-1的内在或获得性缺陷,此也可能有助于膜性肾病的发病并且解释其不同的严重程度(图1)。除激活补体外,抗足细胞抗体可能直接改变足细胞生物学功能。巨核蛋白和PLA2R都是细胞表面受体,中性肽链内切酶降解具有血管活性的调节肽。中性肽链内切酶活性被亲和纯化的IgG1基本上抑制,特异性针对中性肽链内切酶,而中性内肽酶c IgG4仅具有较小的效应与IgG1的补体激活一起,这种活性的差异可能解释为什么该疾病对于主要产生IgG1的母亲出生的婴儿而言最严重.PLA2R是可溶性磷脂酶A2的多功能受体(sPLA2 ),一种有效的促炎症酶。 sPLA2与其受体的结合参与sPLA2的正调节和负调节,这取决于细胞类型。一方面,PLA2R作为具有潜在抗炎作用的清除受体活性,其可能由抗PLA2R抗体影响。另一方面,sPLA2IB可以通过结合PLA2R来诱导人足细胞凋亡。PL2AR还通过产生活性氧和激活DNA损伤通路来调节细胞衰老。由于衰老标志物在膜性肾病患者的足细胞中过表达,因此抗PLA2R的潜在活性应该被考虑。未来的研究应该进一步描述PLA2R和THSD7A在足细胞中的正常功能并确定潜在的干预治疗的分子靶点。抗PLA2R抗体确定后循环抗PLA2R抗体试剂盒的很快得到开发并用于临床实践。蛋白质印迹不适合常规检测,现在已经被另外两种检测和定量循环抗PLA2R抗体的方法所代替,目前有商业试剂盒(EUROIMMUN AG,Lübeck,Germany)。免疫荧光测试使用转染(或不用)全长人类PLA2R1 cDNA的HEK293细胞包被的生物芯片,并与来自患者的血清样品相结合。基于人PLA2R的细胞外结构域的ELISA使得能够比免疫荧光测试更加定量和更快速地鉴定抗PLA2R抗体,并且显示与免疫荧光测试的良好相关性,尽管后者稍微更敏感。在活检标本中检测免疫沉积物中的PLA2R抗原也是可能的,可以在逐步暴露PLA2R表位后使用商业抗体检测。这些检验引起了诊断、预后和病情监测理念的转变,已由2014年美国食品和药物管理局批准,欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的批准则更早。诊断在过去3年中,许多关于抗PLA2R抗体在各种病理中的流行病学研究已经显示这些抗体是膜性肾病的特异而敏感的生物标志物。2014年[68]一篇包含9篇论文、15项研究和2212例患者的Meta分析提示特异性为99%(95%CI 96-100),灵敏度为78%(95%CI 66-87)。日本患者的灵敏度似乎接近50%,尽管PLA2R检测在活检和血清学检测中的联合结果导致作者将73%的患者分类到PLA2R相关组中。抗PLA2R抗体未记录其他肾病或自身免疫性疾病或在健康个体中。抗PLA2R抗体的特异性如此之高,使得他们已经使临床医生重新考虑肾活检的有用性,如老年患者中可不做肾活检,伴有威胁生命的并发症如肾静脉血栓形成或肺栓塞、需要抗凝治疗时肾活检可推迟。抗PLA2R抗体在继发性膜性肾病的中报道阳性率低[62,71,72],其中可能难以排除膜性肾病与相关病症的正巧同时存在。抗PLA2R抗体在复发性乙型肝炎及活性肉样瘤病中阳性率增加,这表明与这两种疾病相关的免疫学病症可诱导或增强针对PLA2R的免疫应答。PLA2R抗原仍然可以在不存在循环抗体的情况下在肾组织沉积物中检测到。几个可能的原因如下:血液中PLA2R抗体因为高亲和力被快速清除[34]、免疫缓解或肾活检距离病情发作时间太长。。在免疫沉积中检测抗原允许在档案库中回顾性诊断PLA2R相关膜性肾病,石蜡包埋肾活检样本,这对于从肾移植受益的患者的血清学监测至关重要。相反,在一些患者中,循环抗PLA2R抗体与PLA2R沉积物不相关,表明这些抗体可能不是致病性的。这些结果导致了推荐的方法结合所有膜性肾病的患者的血清学(抗体)和活检(抗原)分析提示免疫沉积中PLA2R抗原的检测是也是原发性膜性肾病的诊断的重要线索,其中PLA2R通常与主要或排他性的IgG4存在相关。然而,PLA2R在沉积物中的存在通常报道在患有复发性乙型肝炎感染和活性肉状瘤病的患者中。抗PLA2R抗体的预后价值在过去3年中进行的许多研究已经表明,抗PLA2R抗体的浓度与尿蛋白排出量和疾病活动度相关,抗体通常在自发或治疗诱导的缓解后检测不出,并在复发时重新出现或增加(表2)。抗体浓度也能预测预后,因为高滴度与自发或免疫抑制剂诱导的缓解减少、非肾病患者出现肾病综合征的风险增加、肾功能恶化有关。最高抗体滴度患者的免疫抑制治疗开始至缓解的时间间隔明显增加。患者随访的监测和治疗效果一些研究表明,抗PLA2R抗体在肾脏缓解之前几个星期或几个月就部分或完全消除。在一项使用利妥昔单抗治疗严重肾病综合征患者的合作研究中,132名患者中81例抗PLA2R抗体阳性,有五项重要的结果:首先,PLA2R相关的和PLA2R无关的膜性肾病患者的缓解率相似,尽管在那些抗PLA2R抗体阳性病例,缓解率与抗体滴度反相关。第二,在多变量分析中6个月时抗体的完全清除与肾脏缓解无关;第三,抗体完全的清除总是先于临床完全缓解;第四,抗体滴度降低50%先于类似的尿蛋白排泄降低约10个月;第五,抗体的再出现或增加先于肾脏复发。从免疫缓解(抗体消耗)到肾脏缓解的时间滞后几个月可能是由肾小球毛细血管壁的沉积物重塑和恢复引起的。此外,在免疫抑制治疗结束时的抗体滴度预测复发的发生;在免疫抑制剂结束5年后,清除了抗-PLA2R抗体的58%的患者没有复发,而在治疗结束时仍然具有抗体的那些患者中总是发生复发。总之,抗PLA2R自身抗体存在与否不能预测任何类型的免疫抑制治疗对原发性膜性肾病的反应,但免疫学缓解是PLA2R相关膜性肾病患者临床缓解的强预测因子。三个重要问题是突出的,这应通过随机对照试验来解决。我们应该治疗抗体滴度更高的患者吗?当抗体滴度在3-6个月后仍然高时,应该开始免疫抑制治疗吗?抗体再出现或抗体滴度增加的情况下应该恢复治疗吗?我们建议在开始免疫抑制治疗前每2个月评估抗体,以避免在进入免疫缓解的患者中进行不必要的治疗,并且在开始免疫抑制的前6个月里每月复查1次。肾移植患者的监测由于移植后膜性肾病复发的高发病率(10-40%,取决于诊断是否在临床或组织学上在活检样本检查时确定),应从移植当天开始定期评估抗体。 50-80%的复发性膜性肾病和所有早期复发病例均与抗-PLA2R抗体相关。这些发现和非典型形式的单型IgG3kappa沉积物的膜型肾病与复发支持了抗 - PLA2R抗体。相反,一些具有高滴度的抗PLA2R抗体的患者将永远不会发生复发,甚至组织学上的复发。当移植后患者的IgG4抗PLA2R滴度没有降低时,复发的风险似乎增加。新生膜性肾病中血清PLA2R抗体和沉积物中的PLA2R抗原检测几乎总是阴性的,这可能是同种免疫性疾病。从病理生理学进展到新的治疗途径过去几年已经有一些特发性膜性肾病患者的治疗相关综述,本次不在本系列文章的讨论范围。过去13年在膜性肾病发病机制的进展开启了一种新的思维方式(图3)。首先,抗PLA2R抗体滴度在患者是否选择免疫抑制和治疗过程中监测具有重要作用,也迈向更个性化的治疗的第一步。其次,非特异性免疫抑制治疗必须被更特异和毒性较小的治疗所替代,或与之结合使用。抗CD20抗体(利妥昔单抗)是向正确方向迈出的一步,虽然约三分之一的持续性肾病综合征患者对这种治疗没有反应,因此仍然需要基于特异性免疫吸附的表位的更具体的治疗,对所谓的致肾炎表位的分子结构的了解将使研究人员能够设计作为抗体衰变诱饵的非肽拮抗剂。第三,临床医生应该记住,即使免疫反应快速响应患者,补体激活并且足细胞损伤将继续直到抗体被完全耗尽,因此,阻碍C5b-9膜攻击复合物形成和作用的补体拮抗剂的发展以及有利于肾小球毛细血管壁恢复的细胞保护治疗的机会仍然存在。总而言之,过去13年在膜性肾病的分子发病机制中出现的主要进展为临床医生提供了敏感和特异性的生物标志物,如血清中的抗PLA2R抗体和PLA2R抗原在免疫沉积中,开辟了个性化医疗的道路。这些生物标志物在设计未来膜性肾病临床试验的方案时必须由肾科医师考虑。表一 原发膜和继发性膜的免疫病理学特征图一 上皮下沉积物形成、补体激活和足细胞损伤的机制图二 PLA2R抗原和THSD7A抗原的分子特征、表型表二 抗PLA2R抗体的预测价值图三 治疗角度的发病机理
2018年,英国临床糖尿病专家协会(ABCD)联合英国肾脏病协会(RA)共同发布了糖尿病和糖尿病肾病-慢性肾病患者高血糖的管理指南,就糖尿病肾病和慢性肾脏病预防和管理中的血糖目标值以及降糖药的应用进行
临床上,经常会遇到“腰痛”的患者挂肾内科门诊,理由是腰痛了当然看“腰子”(肾脏)。其实,这是对肾脏病知之较少所致。大部分肾脏病不出现腰痛,大部分腰痛不是肾脏病。那么,出现了哪些症状是肾脏出了问题,而哪些症状又被忽视了呢?肾内科疾病常见症状1.水肿水肿是肾脏病特征性的表现,也是患者到肾内科就诊最常见的症状之一,许多病人是因为出现了水肿才看肾科的。水肿最常见两个部位:眼睑、面部水肿:肾脏疾病导致钠排泄障碍,体内钠水潴留导致水肿。水肿主要发生在组织疏松的部位比如眼睑、面部等,往往伴有高血压,常见于肾小球肾炎,所以叫肾炎性水肿;下肢水肿:严重肾脏病导致大量蛋白尿,血浆蛋白大量丢失引起低蛋白血症,血渗透压降低导致血液中的水分漏到了血管外引起水肿。水肿往往发生在位置低的部位比如小腿,卧床者还可发生在臀部、大腿,往往伴有胸水、腹水等,常见于肾病综合征,所以叫肾病性水肿。早期水肿往往表现眼皮肿胀,穿鞋发紧等。一般来说,如果胫骨前(小腿骨平面)出现指凹性水肿,体内已经多余2.5公斤水了。肾脏病的水肿一般是对称性水肿,往往同时伴有蛋白尿等。心衰、肝硬化、极度营养不良、甲状腺功能减退、下肢静脉曲张等也会出现水肿,需要进行检查、鉴别。2.蛋白尿肾病早期,尿中少量蛋白往往无任何不适,大多是体检时发现。大量蛋白尿时会出现尿中泡沫,严重的泡沫尿类似于啤酒花。当然,尿中其他有机成分增多比如尿糖阳性也会出现泡沫尿,但无论如何,出现泡沫尿一定要尽早就诊。一般来说,肾脏一有损伤就出现蛋白尿,所以蛋白尿是肾脏病早期而又确切的证据。3.血尿少数严重的血尿,肉眼就能看出来,像“洗肉水”一样,甚至更重的就像鲜血,还可以看到血凝块,即谓“肉眼血尿”。出现肉眼血尿,一般第一时间就会来就诊。而大多数情况是,尿中只有少量的红细胞,肉眼看不到,只有通过显微镜才能看到,即“镜下血尿”。发现血尿后,还需做相差显微镜检查,看红细胞的形态,以区分红细胞是来自于肾脏,还是来自于肾外。来自于肾脏的红细胞,因为通过肾小球滤过膜时被挤压变形,红细胞是畸形的;而来自于肾外的红细胞,形态和血液中的红细胞相似,均匀一致。如果畸形红细胞占70%(有说60%)以上,则定义为肾性血尿,否则为肾外血尿。特别注意的是,尿潜血阳性未必是血尿。尿潜血检查会受到尿中许多化学物质的干扰而出现假阳性,做尿沉渣离心镜检可以明确。此外,尿液发红未必都是血尿,某些食物或药物比如甜菜、利福平等都可以使尿液发红。肾性血尿常见于肾小球肾炎,而肾外血尿常见于尿路结石、尿路感染、肿瘤、结核等。所以说,出现血尿不一定都是肾脏病,也可能是尿道或者前列腺出现了问题。4.血肌酐增高也就是常说的肾功能异常,根据血肌酐水平升高推测肾功能下降。轻度肾损伤后肾功能不受影响,血肌酐也在正常水平。一旦血肌酐升高,表示肾功能损害到一定程度。但需要注意的是,血肌酐正常,并不代表肾脏就是正常的,不要以为肾功能正常就判断肾脏是正常的。5.尿量改变正常成人24小时尿量在1500ml左右,尿量少于400ml叫少尿,少于100ml叫无尿,大于2500ml称多尿。一般来说,少尿、无尿多伴有水肿甚至心衰。6.尿频、尿急、尿痛合称尿路刺激征,是尿路感染的特征性表现,常见于已婚女性。只有尿频、尿急、尿痛的,有可能是膀胱炎或者尿道炎,称下尿路感染;如果尿频、尿急、尿痛同时合并寒战、发热、头痛、腰痛(这里可以有腰痛)等,最大的可能是肾盂肾炎,称上尿路感染。特别注意的是,老年女性发生的尿路感染,因感觉迟钝尿路刺激征不明显,很多人将严重的尿路感染出现的发烧误当作感冒治疗。易被忽略的肾脏病症状1.高血压高血压是肾脏病最常见的症状之一。据统计,60%的肾小球肾炎和90%慢性肾衰竭都会出现高血压,由肾脏病引起的高血压称肾性高血压。尽管高血压是肾脏病的特征性症状,但因为高血压太常见了,许多肾性高血压常被误认为普通的高血压而忽略了肾脏病的存在。所以,各国高血压指南都明确要求,高血压患者一定要进行尿检,以明确高血压与肾脏病的关系。肾小球肾炎多见于年轻人,对青少年发生的高血压,以及难以控制的高血压,一定要排查是否有肾脏病。2.夜尿增多正常成人夜间一般不排尿,如果习惯性的每晚起夜2-3次或更多,而且夜间尿量大于24小时总尿量的1/3,称夜尿增多。夜尿增多常见于高血压性肾脏病、药源性肾脏病等导致的慢性肾小管损伤,甚至夜尿增多是早期高血压性肾脏病的特征性表现,但常常被误认为是老年人的衰老症状,而忽视肾脏病的存在。前列腺增生也会出现夜尿增多,但日间尿也多,相应检查可以鉴别。3.贫血慢性肾脏病,肾脏分泌的促红细胞生成素减少,红细胞生成障碍,就会出现贫血,称肾性贫血。一般来说,肾小球滤过率小于60ml/min后就会出现肾性贫血,表现为面色萎黄、眼结膜苍白、唇甲苍白无光泽等。而且贫血的严重程度常与肾功能减退的程度一致。对没有慢性失血,没有肿瘤等消耗性疾病,没有营养吸收障碍的贫血,尤其是成年男性出现的贫血,一定要检查肾功能。4.反复发生骨折肾脏活化维生素D,肾功能受损以后,活性维生素D缺乏,钙吸收障碍,而且丢失增多,就会出现缺钙、高磷、骨质疏松等一系列问题。和肾性贫血一样,很少有人将骨质疏松与肾脏病联系到一起。一些老年人多次病理性骨折,一查肾功能才发现早已经肾衰了。所以,对老年人严重的骨质疏松或者莫名其妙的骨折也要查肾功能。
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