青玉凤
副主任医师 教授
科主任
免疫科袁国华
教授
副院长
免疫科魏锦
教授
风湿血液科主任
免疫科刘剑平
主任医师 教授
3.4
免疫科谢传美
副主任医师 副教授
3.3
免疫科彭元洪
副主任医师 讲师
3.3
免疫科罗文丰
副主任医师 副教授
3.3
免疫科杨其彬
副主任医师
3.3
免疫科陈静
副主任医师 副教授
3.3
免疫科谭竞
副教授
3.2
何泳龙
主治医师 讲师
3.2
免疫科林晓静
主治医师
3.2
免疫科赵臻怡
主治医师
3.2
免疫科马鑫
主治医师
3.2
免疫科李玲琴
主治医师
3.2
免疫科邹兴立
副教授
3.2
免疫科文钟
医师
3.2
免疫科艾娇
医师
3.2
免疫科唐华
医师
3.2
免疫科杨海燕
医师
3.2
游智骁
医师
3.2
痛风患者必知事项!!!!!痛风反反复复,疼痛难忍? 有人形容,痛风就像一滴流动的液体在体内跑,跑到哪里哪里就疼痛难忍。也有人说自己痛风发作时,关节会剧烈疼痛,甚至不能忍受旁边有风吹过。这么可怕的痛风,能被斩草除根吗? 1、痛风可以被根治吗? 痛风的治疗确实在向着根治的方向发展,但理论上仍存在一定困难——比如说高尿酸到底是怎么引起的?哪些高尿酸患者更容易发作痛风?这些问题还没有完全解决。 但是,通过痛风的综合治疗,如生活方式的改变、饮食的调理、合理的锻炼和运动,一段时间的降尿酸药物控制等,患者的血尿酸能够长期稳定或处在一个比较理想的水平上,那么,长期不用药也是有可能的。患者也可以和正常人一样,不会疼,也不会有什么其他症状。当然这不是说患者就再也不用复查血尿酸,或者以后就一定不会再复发。 2、为啥痛风治疗后还会复发? 服药一段时间后,痛风得到了控制,不疼了,但过了一段时间又复发了,这是为什么? 这个问题可能有几方面的原因。 治疗只止痛,没降尿酸 有些患者可能只是在疼的时候吃消炎止痛药,吃完止疼药以后,痛风患者也没有什么其他的症状,看起来和正常人一样。但由于没吃治尿酸的药,他们的血尿酸还是高,过一段时间还会出现痛风。 停药后没定期复查尿酸 患者虽然服用了降尿酸的药物,但吃了一个月或两个月,看到血尿酸正常就停药了,而停药后,血尿酸有可能再升高;如果患者没有再复查,就发现不了,时间长了还是会变回高尿酸状态,就有可能再次让痛风发作。 关节损伤也可能让痛风复发 用药期间疼痛发作还有可能存在一些其他诱因:如关节外伤。 痛风是容易发生在有损伤或关节炎症的关节部位的,常见的关节损伤有骨刺、类风湿关节炎或者关节外伤等。如果600μmol/L的血尿酸会引起一个完好关节疼痛的话,那么在损伤关节部位,也许400μmol/L的血尿酸就会引起疼痛,也就是说痛风发作的阈值下降了。 在生活中常见的诱因,比如走路过多造成的关节劳损或者轻微的扭伤,往往会引起痛风的再次发作。所以,痛风患者要注意生活饮食和运动,要适当、要合理。 3、降尿酸的药必须长期吃? 造成痛风的根本原因就是肾脏排尿酸不通畅,遗憾的是造成这种情况的原因还没有彻底研究清楚。所以,我们建议患者长期或间断口服降尿酸药物,使血液中的尿酸维持在一个理想的较低的水平。如果中断药物治疗时间长了,痛风还是有可能再次发作,甚至发作频率加快,持续时间延长。 4、啥时候就能停药了? 一般认为要维持患者的血尿酸在理想水平至少半年以上,这样关节里的尿酸就可以排到正常水平,此时可以试着停药。即使停药了患者也要定期检测血尿酸,建议2——3个月检查一次。检查方法也很简单,只需要到医院抽血、做检查就可以了。 5、尿酸降到多少以下才算达标? 高尿酸指男性血液中尿酸含量超过416μmol/L,女性超过360μmol/L。为了防止痛风再发,理想情况是把血尿酸降到300μmol/L左右,这时关节里的尿酸就可以通过血液顺利的排走,从而使尿酸性肾结石或关节结石崩解融化。 6、尿酸降得越低越快越好? 有些患者坚持规律用药,持续的时间也足够长,但还是会有疼痛发作,这可能就是因为尿酸的突然降低造成的。降低血尿酸的过程就像瀑布落下,落差越大速度越快,下面承受的压力和打击就越大,患者疼痛的感觉就会越明显。 举个例子,人们从门里一个一个排队出去,一屋子的人可以很顺利地都出去;但如果所有人都挤在门口,不仅谁都出不去,门都有可能被挤坏。尿酸从肾脏排出时也是这样道理。 比如,患者的血尿酸是800μmol/L,如果在短时间内(一两天内)血尿酸突然下降一半以上,这时关节里的尿酸还很多,血液中的尿酸已经很低了,关节释放尿酸的速度就会非常快,这个快速的释放过程很多患者受不了,就会很疼。所以,我们主张尿酸要缓慢地降,这样对肾脏的影响也小。 7、尿酸降得太快,就得减药停药? 是的。如果我们发现血尿酸过低,就可以先停药观察一段时间,过半个月甚至一个月看看患者恢复的情况如何;如果尿酸又升高了,就继续用药,但剂量要小,让尿酸降得慢一点。如果复查时,血尿酸水平比较理想,甚至可以不用药或只用很少的一点药来维持就好。 所以,治疗期间,医生会让患者定期测测血尿酸。监测次数根据病情而定,有的时候会一两周测一次,有的可能一个月或者两三个月测一次。 8、降尿酸的药有哪些副作用? 目前常用的降尿酸药物分为两类,一类抑制尿酸的合成,一类促进尿酸的排泄,这两类药物都有一些副作用。抑制尿酸合成最经典的药叫“别嘌醇片”,可能会加重肝脏损伤;促进尿酸排泄的经典药物叫“苯溴马隆”,它有可能加重肾脏的负担,或提高肾脏中出现尿酸结石的概率。新型抑制尿酸合成的药物——非布司他对肝肾损伤则比较小,这类药可能是今后降尿酸的更好选择。
2.2 针对治疗痛风间隙期和慢性期的药物此阶段的治疗目标为控制血尿酸、促进痛风石及肾脏尿酸盐结石溶解排泄、预防痛风急性炎症反复发作,对无痛风石的痛风患者血尿酸控制在6.0mg/dl以下,有痛风石者血尿酸应保持在更4.0mg/dl以下以有利于痛风石溶解[28]。主要治疗手段包括予XOD抑制剂以抑制尿酸生成、促尿酸排泄药物以促进肾脏对尿酸的排泄、尿酸氧化酶以促进尿酸降解(图1)。血尿酸的波动易诱发“二次痛风”,故降尿酸治疗的初期应给予NSAIDs或小剂量秋水仙碱预防痛风炎症急性发作,同时辅以碳酸氢钠碱化尿液[29]。2.2.1 抑制尿酸生成药物2.2.1.1 别嘌呤醇 别嘌呤醇是治疗高尿酸血症常用的药物,作用机制为别嘌呤醇及其主要活性产物别嘌呤二醇通过抑制嘌呤和嘧啶代谢的酶而竞争性抑制XOD,抑制尿酸生成[30],其副作用包括发热、过敏反应、肝毒性等。美国FAD推荐别嘌呤醇的用量为100mg每天逐渐加量到800mg每天,直到血尿酸控制在目标值(6.0 mg/dl)以下[28]。对上千例痛风患者的临床研究发现,总量300mg/天的别嘌呤醇仅能使不到40%的痛风患者血尿酸降到6.0mg/dl以下[31]。然而,当别嘌呤醇总量从300mg/天增加到600mg/天,可让80%患者血尿酸恢复正常[32],提示别嘌呤醇的用量越大,降血尿酸效果越明显。研究发现大剂量别嘌呤醇容易出现超敏反应,尤其是HLA-B58阳性的患者服用别嘌呤醇后容易出现Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮溶解坏死症[28]。尽管别嘌呤醇超敏反应的发生率仅仅为0.1%,但发生超敏反应后其死亡率则高达20%,故临床医生不愿意加大别嘌呤醇用量。但也有研究发现大剂量别嘌呤醇治疗慢性痛风有效率达89%,未出现严重不良反应事件[33]。别嘌呤醇禁用于重度肝肾功能损害和过敏患者。2.2.1.2 非布索坦(Febuxostat)Febuxostat是新型的XOD非嘌呤特异性抑制剂,与别嘌醇的作用机制不同,其通过占据进入酶活性部位的通道而阻止底物进入嘌呤氧化酶的喋呤钼部位[34]。Febuxostat主要在肝脏代谢,经肠道和尿排泄的量几乎相同[34],对有肾脏疾病的患者安全性较高,其副作用有肝功能异常、皮疹、恶心等[35]。Schumacher HR [36]等用长达5年的试验研究发现Febuxostat可以让痛风患者血尿酸持续维持在6.0mg/dl以下,大部分患者痛风石可以完全溶解,且痛风发作频率明显降低。研究 [37] 显示不同程度肾功能不全的患者接受Febuxostat 80mg/d治疗7天后血尿酸水平平均减少55%-64%,患者对Febuxostat耐受性好,表明Febuxostat对有不同程度肾功能不全的高尿酸血症和痛风患者安全、有效。肾损害的痛风患者用Febuxostat优于别嘌呤醇[35]。非布索坦禁用于重度肝损害、冠心病和心衰患者。别嘌呤醇和非布索坦均不宜与硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和茶碱合用,否则容易引起中性粒细胞重度减少。2.2.2 促进尿酸排泄药物 常见的促尿酸排泄药物有丙磺舒和苯溴马隆,其均通过抑制肾脏近端小管内皮细胞对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄的作用(图2)。因促尿酸排泄剂能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积及肾功能损害[38],故应从小剂量开始缓慢增量,同时多饮水,碱化尿液, 以利尿酸排出。Reinders 等[39]研究发现对别嘌呤醇无效的痛风患者,苯溴马隆的疗效明显优于丙磺舒,不良反应亦明显少于丙磺舒。另一项RCT研究发现常规剂量(100mg每天)的苯溴马隆疗效优于别嘌呤醇[32]。尿酸盐转运蛋白1抑制剂RDEA-594是第二代促尿酸排泄药,主要是通过抑制SLC2A9、SLC22A12而抑制近曲小管对尿酸的重吸收,二期临床试验研究证实其疗效与别嘌呤醇相当、耐受性好及未发现严重不良事件[40]。丙磺舒与磺胺药、利福平、甲氨蝶呤、吲哚美辛、萘普生、青霉素和头孢类合用会增强其毒性作用。2.2.3 尿酸氧化酶(Uricase)Uricase为一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶,人类缺乏Uricase,而非人类的哺乳动物体内存在Uricase,故正常男性和绝经期女性血尿酸浓度大约是正常小鼠的6倍[40]。Uricase能够加速痛风石的溶解,可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者,在过去十年其已用于防治肿瘤溶解综合症[41]。目前,Uricase包括非重组氧化酶及重组氧化酶两类。研究发现非重组尿酸氧化酶临床耐受性差,易诱发过敏反应,G-6PD缺乏的患者发生溶血和高铁血红蛋白血症[42]。普瑞凯希(Pegloticase)是一种高聚合的重组尿酸氧化酶,于2010年由美国FDA批准上市。多项二期或三期临床试验研究发现静脉用Pegloticase对大部分难治性痛风疗效肯定,可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者,长期用药安全且疗效好[42,43]。Pegloticase可能的副作用有输液反应、发热、贫血、过敏、胃肠不适、非心源性胸痛或肌肉痉挛。2.2.4 针对合并症的治疗药物 氯沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂,50mg每日一次可通过抑制近曲小管对尿酸的重吸收而达到促进尿酸排泄作用,不会增加尿路结晶,轻中度的肾功能损害不用调整剂量, 故可作为痛风合并高血压降压药物的首选[44]。非洛贝特是一种以降低甘油三脂为主的降脂药,其独特的化学结构有利于尿酸排泄,研究[45]发现200mg每天治疗3周、160mg每天治疗2月可分别降低血尿酸19%和23%。阿托伐他汀是以降低胆固醇为主的降脂药,Milionis等[46]研究发现其可以显著降低血尿酸水平。故对于痛风合并高脂血症患者选用非洛贝特或阿伐他汀类降脂药,可达到“一箭双雕”的功效。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(第二代罗格列酮和吡格列酮)可激活核内过氧化物酶体增殖物激活受体γ,改善胰岛素抵抗,有较强抗炎作用[47],研究发现其能降低血尿酸[48],且不受肾功能影响。故对痛风合并糖尿病者可选用胰岛素增敏剂以同时有利于血糖、血尿酸及痛风炎症的控制。由于罗格列酮的心脏病爆发风险明显增加,在欧美已经撤市。
白塞氏病是一种以复发性口腔黏膜和(或)外阴溃疡、皮肤损害及眼病变为主要特征的慢性炎症性系统性血管炎。可累及各种管径血管。当累及大中动脉和(或)静脉时称血管型白塞病。血管型白塞男性多见,多发生于白塞病病情的活动期或白塞病长期得不到控制的患者。白塞病患者死亡的前三位原因:心衰、动脉瘤破裂、肺动脉血栓,均为心血管系统受累表现。血管型白塞近年来越来越引起临床重视,在2006年及2013年新修订的白塞氏病将血管病变作为诊断条件之一。其中动脉受累多表现为动脉瘤或假性动脉瘤和动脉闭塞,少数也可形成动脉血栓。静脉受累多表现为静脉血栓和静脉曲张。其中25%为静脉受累,7%为动脉受累,68%动脉和静脉同时受损,1-4%心脏受累。静脉血栓为发病率最高,白塞病患者有11.5%并发静脉血栓。下肢深静脉血栓最常见,其次是肺栓塞,腔静脉、颅内静脉窦血栓,大多患者都是2处或以上部位发生血栓,临床应注意筛查。动脉瘤或假性动脉瘤的大动脉好发部位依次为:主动脉、肺动脉、股动脉、锁骨下动脉、腘动脉及颈动脉等。心脏受累主要表现为心脏瓣膜病变、传导系统障碍、心内膜纤维化、心腔内血栓形成、心肌炎、心包炎及急性心肌梗死等。 血管型白塞的发病机制为动脉和静脉血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润,内皮水肿、弹力纤维变性和纤维素样坏死,导致血管闭塞或动脉瘤。血栓形成机制中最主要的为血管炎导致的内皮细胞受损,激活内源性凝血。多数文献报道白塞病患者的凝血功能:PT、PTT、Fg均无明显异常,与病情活动无关,抗凝系统:PS、PC、AT-III未见明显下降。而也有报道白塞病患者PAI(纤溶酶原激活物抑制剂)水平升高引起t— PA水平降低,引起纤溶系统异常。因患者可因静脉瓣膜受累,导致静脉瓣关闭不全,静脉回流障碍,血流缓慢,更易导致静脉血栓的形成。血管型白塞病多处于病情活动期,患者多有低热、乏力,粘膜溃疡及结节红斑等症状,血沉及CRP增高。因受累血管部位及性质不同,患者可出现多种临床表现,动脉瘤多数无症状,当动脉瘤破裂时,患者可出现胸痛、腹痛、咳血等症状。深静脉血栓可出现肢体肿胀、疼痛、跛行,上腔静脉栓塞可有胸闷、憋气,少数可有胸水,下腔静脉和肝静脉血栓可出现布加综合征,患者出现大量腹水,下肢水肿,并可出现肝衰竭,导致患者死亡。心脏受累可出现心脏瓣膜炎,心脏瓣膜脱垂,诱发心衰、冠脉受累可导致心梗。血管型白塞的检查应选择无创或创伤小的检查方法。评估病变情况最好采用血管彩超、增强CT或MRI。尽量不使用传统的X线血管造影(除非考虑血管介入治疗),因传统血管造影需安置导管及导丝,穿刺部位血管损伤大,易导致穿刺部位血管瘤形成,且使用造影剂剂量较大,有诱发血栓的风险。血管型白塞的治疗可给予抗炎治疗,如阿司匹林,且有抗血小板作用。并可应用白细胞趋化的秋水仙碱、氨苯砜减轻血管炎症。其中激素联合免疫抑制剂是血管型白塞治疗的基石。环磷酰胺最为常用,并可选择硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、沙利度胺,也可应用TNF-α抑制剂。目前对并发血栓患者,抗风湿病联盟(EULAR) 不推荐抗凝、抗血小板及抗纤溶治疗,主要考虑到白塞病患者的深静脉血(DVT)血栓脱落致栓塞的概率很低,肺动脉血栓多为肺动脉血管炎导致的原位血栓形成,而且同时合并肺动脉瘤时,抗凝、抗纤溶或抗血小板聚集治疗会增加动脉瘤破裂出血的风险,引起严重咯血、从而致死。但目前国内文献报道,对并发血栓患者给予抗血小板及抗凝治疗后,未发现导致出血明显增多现象。故对于无动脉瘤患者多数给以了阿司匹林抗血小板及低分子肝素及华法林序贯性的抗凝治疗。严密监测INR,控制在2-2.5。 对有出血风险的动脉瘤及严重主动脉瓣关闭不全的患者,可行外科手术治疗。手术时机及术式的选择对手术的成功非常关键。手术尽可能选择在病情稳定期,但目前对血沉及CRP在何种水平可行手术无统一的标准。动脉瘤传统的切除手术对血管损伤大,可行瘤体结扎、旷置或在近远侧的相对无病变处之间进行转流,并需特别小心操作,以尽可能减少对病变血管的损伤,减少术后继发血管病变风险。目前腔内介入治疗,如球囊扩张及带膜支架也逐渐应用于白塞病血管病变,但远期疗效仍需进一步观察。对重度主动脉瓣关闭不全患者,常规主动脉瓣置换术(AVR),约50%左右发生瓣环周围漏,加固的AVR术(加用垫片缝合)可减少此并发症发生。目前应用Bentall术或改良的Bentall术(带瓣同种异体或人造血管)可减轻瓣膜对瓣环的直接牵拉,减少瓣环周围漏的发生。在手术前及术中,术后均应全程、足量应用激素及免疫抑制剂,术后坚持1-2年,以减少术后并发症可能。
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