如果患者已经生育过了女,若药物治疗无效可用内膜切除术。子宫内膜切除术分为宫腔镜和非宫腔镜两类。宫腔镜主要包括高温液体内膜切除术;非宫腔镜包括热球、射频热球、三维双向、微波、激光、冷冻子宫内膜切除术。子宫内膜切除术始于1970年,早期的子宫内膜切除术在宫腔镜下,使用辅助工具破坏内膜,需要专业培训,对操作者要求高。传统的内膜切除术使用激光或电子技术切除内膜,可使80%一90%的月经量过多者恢复。其他技术称为高温液体切除术,将热的盐水导入宫腔,停留10分钟,可破坏内膜。1997年美国又获准使用的另一种非宫腔镜下使用的内膜切除仪器一子宫气球治疗仪,将气球连接的导管介入子宫腔内,气球充入少量消毒的液体,加热8分钟,可破坏子宫内膜,治疗结束,液体从导管排出,将导管拔除即可。内膜在随后的7到10天可脱落。可在局麻下进行,不需要全麻,操作简单,并发症少,时间短,技术要求不高。在3年的随访调查中显示,热球切除内膜和传统方法相比,效果相同。内膜切除后,月经减少45%,患者满意度高达90%。内膜切除术者3年后,8.5%再次行内膜切除术,还有8.5%改行子宫切除术。5年后有34%行宫腔镜下内膜切除术者再次行子宫切除术,也有研究统计是5%一20%。由于内膜切除术后,宫腔内剩余的内膜有活性,这些妇女在使用激素替代疗法时,应该在接受雌激素的同时接受孕激素的治疗。大量研究比较子宫内膜切除术和子宫切除术的花费和手术疗效,发现内膜切除术花费低,恢复快,疗效好,患者满意度高。子宫内膜切除术与口服GnRHa和丹那唑相比,副作用少,更有效,价格更加便宜。因此,美国生殖医学协会ASRM,推荐子宫内膜切除术是一种月经过多的有效治疗方法,对子宫内膜较薄的患者更有效,非子宫镜内膜切除术操作起来更简单,手术时间更短。但子宫内膜切除术不适用于绝经后妇女、子宫内膜癌或增殖以及绝经前希望保留生育能力的妇女。子宫切除术的选择应该放在所有上述治疗选择之后。有研究表明,行子宫切除术的并发症发生率为7%、15%,而且恢复时间长,花费较高,但可以永久性治疗。六、绝经过渡期功血1、病因和病理生理ASRM学会定义绝经过渡期为自女性月经周期改变始至最后一次月经FMP止。应在子宫最后一次出血后1年认定。绝经过渡期开始的一般年龄是47岁,为期约4年。随着女性年龄的增长,无排卵性功血的发生率逐渐增加。在绝经前3年是不规则子宫出血的高发时段。在绝经过渡期,卵巢功能不断衰退,卵巢对垂体促性腺激素的反应性降低,卵泡在发育过程中因退行性变而不能排卵。在绝经过渡期早期既出现的FSH水平升高可能是由于对下丘脑和垂体的负反馈增加。绝经过渡期没有周期性的卵巢性激素的刺激,只有无周期的雌激素的持续刺激,使得内膜持续增长,无周期性的脱落,导致内膜生长超过供血的血管的功血范围,血供缺乏导致缺血,组织坏死脱落。但脱落不规则,内膜不能如期修复,慢性长期的雌激素的刺激使得出血不规则,频繁而且量大,经期延长超过了7天,出血量超过60一80ml。但这种无排卵性周期预后较好,容易恢复。长期反复的无排卵周期甚或是无排卵的功血则易导致贫血等一系列并发症。绝经过渡期,除外器质性病变,其余均是无排卵性功血,与青春期功血不同的是围绝经期无排卵预示着卵巢功能的衰退。2、临床表现月经不规则:月经周期缩短,经期延长,经量增加:月经期内不伴有腹痛或其他不适,出血量多时伴有贫血症状,急性大量出血也可导致休克。月经变化同时伴有潮热、性欲降低、睡眠障碍、沮丧、或情绪异常、偏头痛等围绝经期症状,表明体内激素水平的变化。FSH水平在月经的第3一5天测量,高于30MIU/ml则可认为进入围绝经期。诊断绝经过渡期功血首先要排除器质性病变,因为到40一49岁妇女的内膜癌的发生率高达36.2/100,000。因此,对于出现无排卵性功血的40岁以上女性,在排除妊娠后,需要进行子宫内膜检查。其他检查的项目及内容及与其他系统的鉴别诊断见育龄期功血。3、治疗ACOG建议,对于绝经过渡期女性来说,应注意预防与激素水平减退相关的病理状况,如骨质疏松。在应用激素替代治疗,调整周期的同时,应采取健康的生活方式,如加强锻炼、饮食调整和停止吸烟。药物治疗,急性止血,可周期应用孕激素、或低剂量口服避孕药或HRT以及LNG一IUS。绝经过渡期功血与青春期功血不同,这些女性体内没有大量的雌激素,接受雌激素与持续或周期孕激素联合治疗时,会缓解潮热等绝经期症状。90%以上的绝经过渡期女性在接受联合治疗后会出现孕激素撤退性出血。其他非甾体类抗炎药物,抗纤溶类药物、抗贫血药物等辅助治疗同育龄期功血,不再赘述。手术治疗同育龄期妇女。治疗目的:止血,纠正贫血,维持正常生活质量,平安进入绝经期。
现行各国功能失调性子宫出血临床和治疗指南中综合资料发表者:李傲霜(访问人次:445)北京协和医院妇产科郁琦一、前言功能失调性子宫出血,简称功血,是妇科常见病、多发病。多年来,无论是在国际还是在国内,功血均是现代妇科学中术语最混淆的领域之一,为临床工作和试验研究带来了很多不便和误解。因此,对功血进行更精确的诊断和评估,并规范其治疗手段是非常有必要的。目前国际上尚没有具指导意义的功血诊疗指南。本指南在参考世界各国关于子宫出血诊疗指南的基础上,并结合中国患者的临床具体情况,提出功血的诊断、分类以及治疗方案,旨在为临床实践和研究工作提供参考和指导。二、概念正常月经周期为21-35天,经期持续2一7天,平均失血量为20-60ml。目前,关于月经紊乱,最常见的有3个概念,异常子宫出血AUB、月经过多以及功能失调性子宫出血DUB。加拿大妇产科医师学会SOGC定义AUB为月经周期、持续时间以及出血量的改变。DUB是没有盆腔病理改变或潜在的器质性疾病的AUB,属于排除性诊断,典型特征为出血过多,时间延长,伴有或不伴有突破性出血,有排卵或无排卵。月经过多则定义为在生育年龄出现的连续数个规则周期的月经出血过多。一般将每个周期的经期失血量MBL超过80ml作为月经过多的客观标准。美国护士一助产士学会ACNM,将子宫出血的量、持续时间、周期任何形式的异常称为AUB。在所有到妇科就诊的病例中占20%的比例。DUB属于AUB的范畴,为排除器质性病变的不规则子宫出血,为准确诊断DUB,必须排除所有器质性病理原因。这些病因包括1)系统性疾病,如凝血机制障碍(白血病、血管性血友病、凝血酶原缺乏)、内分泌疾病(糖尿病、甲低、甲亢)、肾上腺功能异常、多囊卵巢、肝肾疾病;2)自身免疫性疾病;3)生殖道疾病,如妊娠并发症(异位妊娠、先兆流产、稽留流产、不全流产、滋养细胞疾病)、肿瘤(宫颈和子宫内膜癌、粒层和卵泡膜细胞瘤)、感染、子宫内膜病变(纤维瘤、息肉、增生)、外伤、解剖学异常;4)医源性,如药物,包括雌孕激素、强效镇静剂、糖皮质激素、三环类抗抑郁药和抗凝剂;5)生活方式的影响,如使用尼古丁和大麻、压力过大、营养(肥胖、营养缺乏、厌食)以及锻炼过度。美国通常将功血等同于没有器质性病变的无排卵性出血。美国妇产科医师学会ACOG定义DUB为无排卵性子宫出血;由于无排卵的性甾体激素的作用导致无规律月经周期的子宫出血,血量从点滴出血到过量出血,出血来源于子宫内膜,并排除器质性病变。Speroff等将无排卵性子宫出血分为3大类:1)雌激素撤退性出血,经期正常,或有经间期的出血;2)雌激素突破性出血,少量不规则出血,或长时间的无月经中的大量出血,很容易引起失血过多;3)子宫内膜在雌激素作用后由于孕激素的撤退而导致的出血,类似正常的月经周期,但出血断断续续,而且出血量也与正常的月经周期不同,这种情况在因治疗应用孕激素时也可见到。欧洲人类生殖和胚胎学协会(ESHRE)认为当过多的子宫出血(包括经量过大、经期延长或行经周期缩短)不是由于可证实的盆腔疾病、妊娠合并症或全身性疾病导致时,即可以诊断为功血。英国皇家妇产科医师学会(RCOG)定义月经过多有客观标准和主观标准,客观标准是每个周期的MBL≥80ml,主观标准是育龄期女性主诉连续数个周期的经期失血过多。如果出现经间期和性交后出血、经血流量突增、盆腔疼痛(无论是持续、经前期或性交时),均提示存在其他的器质性病变。英国国家妇女和儿童健康协作中心(NCC-WCH)将过多的月经出血定义为重度月经出血,每次月经失血量60-80ml作为重度月经出血的标准。而且这种月经失血千扰了妇女的躯体、情绪、社会和物质方面的生活质量。香港妇产科医师学会(HKCOG)将排除器质性病变后,经前经后的点滴出血、经间期出血、围绝经期出血、月经量过多都归类为DUB,而绝经后出血不包括在范畴中。中国与SOGC及欧洲的认识相同,临床生殖内分泌学(2002,葛秦生)定义功血,是指由于神经内分泌系统功能失调引起的子宫出血,认为既往的定义只指出功血不是器质性病变,而没有指出功血的原因,但强调必须除外各种因器质性病变引起的出血,才能诊断为功血。妇产科学(2005,乐杰,第版人民卫生出版社教材川定)义功血,是指由调节生殖的神经内分泌机制失常引起的异常子宫出血,并将功血分为无排卵性和有排卵性两类。中华妇产科学(2005,曹泽毅,第2版)中功血的定义是非全身及生殖系统的各种器质性疾病所引起的异常子宫出血,可表现为经期出血量过多及持续时间过长、和间隔时间时长时短,不可预计、或出血量不多但淋漓不止。并强调其基本的病理生理改变为中枢神经系统一下丘脑一垂体一卵巢轴(HPOA)的神经内分泌调控异常,或卵巢、子宫内膜或肌层局部调控功能的异常。三、流行病学世界卫生组织(WHO)资料显示,在育龄期女性中19%有月经过多,其最常见的原因为功血。有些资料显示:DUB可出现于约1/3的育龄期女性,其中功血可占20%一50%;美国10%的有正常月经周期的妇女发生DUB;加拿大SOGC的资料显示9%一30%的育龄期妇女出现月经量过多,随着年龄增长,发生率呈上升趋势,高峰发生在绝经前期;全世界75%以上的子宫切除术与月经过多和子宫肌瘤相关。欧洲ESHRE统计大约30%一40%的子宫切除术的病因是DUB,尤其是在近40岁和40岁以上的人群中。RCOG提示在英国30一49岁的妇女中间,因月经过多而就诊的比例是5%,而且一旦转往妇科就诊,其手术率很高;英国60岁以前的女性子宫切除率为20%,在这些患者中间,至少一半是以月经过多为主要原因。NCC一WCH调查重度月经出血的发生率为4%一51.6%。新西兰指南专家组(NZGG)所作的关于重度月经出血的指南中提示,在新西兰每年有7000例子宫切除术,在绝经前的手术人群中,80%的手术原因是重度月经出血。在香港,有1/20妇女一生中曾发生过月经过多,AUB具体发生率没有报道,但提示一些具体数字可以说明问题:1994年5586名女性患有月经相关疾病;1455例绝经后出血,占妇科应诊的11.5%;6608例诊断性刮宫和息肉切除术,占所有手术的13.47%。国内报告采用分层随机抽样,在15个省市的100个社区,对9951名女性进行妇科常见病调查。结果显示,患病率依次为:生殖道感染占42.9%,月经紊乱占34.5%(未绝经者中),痛经占15.5%(未绝经者中),盆腔肿物占31.9%,生殖器脱垂占1.1%。不同种族之间DUB的发生率没有明显差别,但黑人妇女的子宫肌瘤发生率高,且雌激素水平高,有可能容易引起异常子宫出血。四、青春期功血1、病因和病理生理在正常月经周期中,经历卵泡发育、排卵、黄体形成和黄体退化,子宫内膜随着卵巢雌激素分泌增生,在雌孕激素的共同作用下由增生转为分泌期内膜,雌孕激素撤退后出血。雌孕激素的正常周期性分泌是月经正常的基础。20%的DUB是发生在青春期,HPOA调节不成熟导致的无排卵是其发生的主要原因。月经初潮后的头一年,约55%的月经周期没有排卵,即使在初潮后的第5年仍然有1/3的月经周期是没有排卵的周期。初潮后前两年是月经周期不规则的高发时间。初潮年龄在12岁之前的青少年在初潮第一年内有50%周期为无排卵周期;而初潮年龄在12到13岁的青少年,在初潮后3年才有50%的月经周期有排卵。在青春期无排卵周期中,HPOA激素间的反馈调节尚未成熟,大脑中枢对雌激素的正负反馈作用存在缺陷,FSH呈持续低水平,无促排卵LH的高峰发生,导致卵巢无法排卵。没有排卵,黄体不能形成,不能分泌正常周期所需的足量孕激素,持续的无孕激素对抗的雌激素分泌刺激子宫内膜的过度增生,超出子宫内膜的正常血供,并且脆性增加,发生坏死引起出血,甚至出血过多。与正常有排卵周期不同缺乏孕激素作用只有雌激素单一作用的内膜的脱落是不规则的,最终导致子宫不规则的出血和出血时间的延长。ACOG提示无排卵子宫出血还与子宫内膜前列腺素的合成和释放的异常相关。与有排卵的月经相比,无排卵功血子宫内膜的前列腺素分泌发生异常,在无排卵功血的子宫内膜中PGF2α浓度较低,PGF2α/PGE2的比值和月经量之间呈反比,因此,由子宫内膜局部分泌的前列腺素的改变导致的局部血管舒缩异常可使出血量增加,尤其在慢性无排卵性功血患者中明显。2、临床表现和诊断青春期功血患者为无排卵型功血,病史显示青春期(ACOG将青春期定义为13一18岁),尤其是初潮后2年一3年,可持续至初潮后6年。临床表现不同:月经不规则:有一段长时间的停经期伴随着大量的出血;经期不定经量不定:经期延长等。月经期内不伴有腹痛或其他不适,出血量多时伴有贫血症状,急性大量出血也可导致休克。详细询问月经史,包括:初潮年龄,周期长度,经期长度,经量多少并详细了解上三次月经周期的情况,月经颜色,有无点滴出血等出血特征及其他相关的症状。详细询问其他系统病史,近期有无体重的改变,有无生活方式或压力的变化,是否有甲状腺功能紊乱,有无血液系统疾病的体征如瘀斑、牙龄出血等,测量身高体重,了解脂肪分布情况,以排除其他系统疾病导致的月经异常。并注意在父母或监护人不在场的情况下仔细询问性生活史、避孕史以及性传播疾病史。关于出血量的评估,包括患者的评估和客观指标的监测。患者的评估包括计算卫生巾和卫生棉条的使用量或每天对出血量按轻度(点滴)、中度、重度、特多等级别进行评估;客观指标的监测主要是从卫生巾或棉条中提取血红蛋白成分,然后应用碱性正铁血红素比色法测量经血量,这种方法主要应用于研究。休格、腹部和妇科检查:所有就诊妇女都应该进行体格、腹部和妇科检查,以排除全身病变和盆腔器质性病变。无排卵性功血无阳性体征,其它器质性病变可有阳性发现如卵巢肿瘤或子宫增大等。ACNM认为对于没有性行为的青春期少女,最近才开始月经,全血红细胞压积HCT正常,则并不一定进行妇科检查;RCOG也认为对于未曾有过性生活的月经过多患者,并不需要做妇科检查。可进行肠道指检或肛腹诊。妇科超声:HKCOG认为超声应作为第一线的检查项目。经腹部超声或经肛门超声,如果有性行为的可行阴道超声,排除生殖道肿瘤,先天异常,了解子宫内膜厚度,是否合并多囊卵巢。青春期功血往往无优势卵泡发育。基础体温测定:若显示为单向,提示无排卵。实验室检查:全血细胞计数以及铁蛋白检查,可了解有无合并贫血,所有就诊妇女均应检查该项SOGC资料显示每月MBL超过60ml会导致缺铁性贫血的发生,影响妇女的生活质量。Hallberg报道66%的经量超过80ml的妇女存在缺铁性贫血,低血红蛋白比妇女的主观描述更能协助诊断经量过多,贫血血红蛋白低于12g/l作为诊断经量过多的指标敏感性为43%,特异性为94%,阳性预测价值74%,阴性预测价值80%,也就是说血红蛋白降低说明有月经过多的可能,但血红蛋白正常并不能排除月经过多的存在。血清铁蛋白是体内铁缺失首先表现的指标,它是体内铁储存水平的定量指标,Guyatt认为血清铁蛋白检测诊断月经过多准确性最高,将血清铁水平65nmol/l作为节点,其敏感性90%,特异性85%,阳性预测价值,73%,阴性预测价值95%,但并不是所有铁缺失的女性都存在缺铁性贫血。因此RCOG认为应将两个指标结合起来评估患者是否能够得到治疗益处。但英国NCC一WCH也认为对于所有月经过多的女性均应进行全血细胞计数检查。这应该和一切月经过多治疗同时进行,因为研究显示在客观测量后确定为月经过多(>80ml)的女性中,贫血的患病率较高,超过10%。一项文献综述显示,血清铁蛋白实验是确诊缺铁性贫血的最准确方法,其阳性似然比为51.85。但是,没有证据表明血清铁蛋白实验可以比全血细胞计数提供更多任何有关HMB治疗的临床信息,因此不应该常规进行血清铁蛋白检查。测定雌孕激素、FSH和LH水平,可了解体内激素的状态:测定血清泌乳素及甲状腺功能排出其他内分泌疾病;测定空腹血糖,糖尿病患者常合并多囊卵巢导致无排卵性功;血肝功能检查,排除由于肝功能异常导致的凝血异常凝血功能检查,排除血友病等凝血功能异常引起的异常子宫出血。ACOG资料显示,1995年在15-19岁青春期女性中,子宫内膜癌的发病率为0.1%。肥胖患者是了宫内膜增殖和发生癌症的高危因素,而且,肥胖可以导致慢性无排卵。因此,ACOG认为,对于病史2一3年未治疗过的无排卵出血,尤其是那些肥胖患者,要注意进行内膜的检测。SCOG认为子宫内膜检查可作为评估激素对内膜作用以及监测恶性肿瘤的发生、发展的手段,但并不推荐应用于所有患者。RCOG也认为对于青春期女性,不需要常规开始进行子宫内膜检查。ACNM认为仅有明确的子宫内膜病变证据的情况下再进行内膜的检查。3、治疗在排除全身的其他器质性病变后得出无排卵性功血的诊断后,在治疗之前要充分考虑治疗的副作用,避免不适当的处置。青春期功血以药物治疗为主,在青春期功血病例中,激素治疗极少无效。如果出现治疗无效的情况,应排除其他引起青春期子宫出血的疾病。对于青春期功血,ACOG认为治疗的目的是:迅速止血;预防非周期性出血的再次发生;减少无排卵引起的长期并发症;改善患者的生活质量。为控制大量的急性出血,应首先给予大剂量雌激素治疗,因其可促使子宫内膜快速增殖,修复剥脱的创面。可给予结合雌激素,倍美力口服,最多10mg/d,分4次给予,或静注每4h25mg,共24h。急性出血止住之后,应周期性给予孕激素或口服避孕药COC,以预防反复的无排卵出血。慢性的无排卵出血可以周期性应用孕激素或口服避孕药来治疗。低剂量复方口服避孕药,≤35ug乙炔雌二醇是较好的治疗方法。患者出现恶血质应对症处理。北美儿童和青少年妇科学会NASPAG,建议对于病情稳定的患者可应用单相口服避孕药(含35ug乙炔雌二醇)来控制和规则子宫出血,用药应从1天4次,每次1片开始,每3天减1片(如每天4片用3天,每天3片用3天,每天2片用3天,然后每天1片)。也可不间断应用口服避孕药,这样不会出现撤退性出血,直到血红蛋白升至11g/dl。可同时应用止呕药。同时给予铁剂以纠正贫血,增加体内的铁储存。如果患者有雌激素禁忌症,可给予醋酸炔诺酮5一10mg或醋酸甲经孕酮5一10mg,开始每4小时1次,逐渐减至每日1次,应用2一3周。之后应用仅含孕激素的避孕药以调整周期对于病情严重的患者如果出现血红蛋白低于8g/dl、体位性低血压、血红蛋白低于10g/dl且阴道持续大量出血,则应住院紧急止血,并做输血准备。每4一6小时静脉注射雌激素25mg,最多可给予4次。大部分患者在第1或第2次注射时出血会显著减少。同时给予COC,以提供孕激素,稳定子宫内膜给予单相口服避孕药(含35ug乙炔雌二醇),开始1天4次,1次1片,逐渐减至1天1次,1次1片对于无避孕要求的患者,在应用口服避孕药几个月后(一般建议6个月),可以停用。但仍应严格随访,了解月经周期规律情况。ACNM建议将止血分为急性止血和控制慢性出血两类,一般要求在用药8h内见效,24一48h内出血基本停止。大量严重的出血或严重贫血患者应用静脉内输注雌激素,该用法的一般剂量是25mg,每小时一次,共给予4次。对于急性但不是很严重的出血,应用CEE2.5mg,每天4次(10mg/d),共21天,最后17一21天合用孕激素;CEE1.25mg或雌二醇2mg每小时一次,应用24小时,随后每天单剂量再使用7一10天,其后应用孕激素撤退出血;口服避孕药每天4次,连用5一7天,随后每天1片,共服用21天。对于既非急性也不严重的出血,可以在门诊应用雌激素、孕激素、或COC治疗。开始可以应用1天2次,1次1片,5一7天,其后按避孕方法给予。这样一般24小时后出血可以停止。但如果内膜增生欠佳时,治疗效果欠佳。如果24-48小时后出血仍未停止,则应进一步检查。对于有避孕需求的患者,避孕药可以继续应用;如果患者不愿意采用药物避孕,则避孕药在3个月后可以停止。4、预后青春期功血是由于HPOA调节不成熟导致,在初潮后的3一5年有可能逐渐发育成熟,形成正常的月经周期。SouthamandRichart认为如果在初潮后的4年内不能形成正常的月经周期,在今后的生活中月经不规律的机会很高,很多这样的妇女在一生中发生生育障碍,内膜癌的机率大大增加,提示随后的妇科疾病的发生与慢性月经失常有关。五、育龄期功血1、病因和病理生理不同女性的正常月经周期在间隔、长度和经量方面均存在差异,但一旦一位女性的月经周期建立起来,在整个生育期,其月经周期应维持相对稳定的状态。育龄期妇女的功血分为有排卵型和无排卵型,根据ESHRE专家组的调查,在35岁以上的DUB妇女中90%是有排卵性的,10%是无排卵性的。临床上将无器质性病变的有排卵妇女以出血时间与基础体温BBT曲线对照,分为月经过多与经间出血两类。经间出血又进步分为围排卵期出血、经前出血、及月经期长3种情况。出现月经过多的原因包括子宫局部的出凝血功能障碍或前列腺素水平的改变,而经间出血主要因排卵功能的轻微异常所致。NCC一WCH认为,许多育龄期月经过多的妇女会有排卵周期(一般有规律)。在这些妇女中,月经过多并不是直接因激素失调造成的,因为流行病学研究产多发现,激素水平和月经过多之间不存在关联,而是因生理学途径紊乱所致,比如子宫内膜的纤维蛋白溶解活性增强,前列腺水平升高。RCOG资料也显示比较月经过多的患者和MBL
子宫内膜异位症被称为“良性癌”,是因为它具有类似恶性肿瘤的局部浸润、远处转移以及容易复发等生物学特征,但在病理形态上没有肿瘤细胞,仍属于良性病变。然而早在1925年,临床学家们就已经推测出子宫内膜异位症病灶有可能发生恶变。子宫内膜异位症之父Sampson首先描述了内异症恶变的现象,并提出诊断标准,即在除外转移性恶性肿瘤的基础上,同一卵巢内子宫内膜异位症和癌并存,而两者的组织学关系相似。1953年,另一位著名的学者Scott在Sampson的基础上增加了一条标准,就是在病灶中有良性子宫内膜异位症向恶性组织过渡的组织形态。据文献报道,内异症的恶变率不低于1%,其中以卵巢异位囊肿恶变最为多见,又以转变为子宫内膜样癌和透明细胞癌为多,患病年龄较一般的卵巢癌患者相对年轻,肿瘤起别较早,预后较好。卵巢外子宫内膜异位症的恶变较少见,但也有腹壁子宫内膜异位症﹑直肠阴道隔内异症恶变的个案报道。随着子宫内膜异位症发病率的增加,其恶变问题应引起重视,医患双方都要提高警惕。至于原本良性的内异症为何发生癌变,机制还不甚清楚。卵巢子宫内膜异位囊肿恶变的可能机制是什么?有人认为,卵巢子宫内膜异位囊肿是在卵巢功能性囊肿如黄体囊肿或滤泡囊肿的基础上,异位内膜种植在卵巢表面后分泌一系列细胞因子,诱导功能性囊肿化生产生的。囊液中含有大量雌激素,有利于子宫内膜异位囊肿的生长,而异位灶生长又伴有明显的免疫炎症反应和血管增生。炎症反应激发一系列细胞因子和生长因子分泌增高,进一步促进内膜细胞增生﹑基底膜破坏,并干扰机体的免疫防御功能,于是构成正向刺激循环,最终导致恶变。另外,遗传因素在卵巢内异症恶变中也起着关键的作用。警惕卵巢子宫内膜异位囊肿恶变的征象有哪些?当你遇到下述情况时,一定要警惕内异症恶变的问题,及时就医:(1)卵巢异位囊肿体积较大,超过10cm或短期内明显增大;(2)绝经后巧囊又复发,且疼痛节律改变,痛经加重或出现持续性腹痛,正常情况下绝经后子宫内膜异位症症状应该缓解或者消失,病情好转;(3)超声波﹑CT或核磁共振检查等发现卵巢囊肿内有实质性或乳头状结构,或病灶内血流丰富;(4)血清CA125水平过高(大于200IU/L)。医生在手术时也要仔细检查切除的囊肿壁内是否有乳头,怀疑有问题时可以送快速冰冻切片做病理检查。一旦确认恶变,则需按照卵巢癌的治疗原则处理,扩大手术范围并定期化疗。什么是不典型的子宫内膜异位症?不典型的子宫内膜异位症不是临床诊断,而是通过显微镜观察组织形态得出的病理诊断。不典型内异症表现为异位内膜的腺上皮细胞出现异型性改变,这种变化可能是癌前病变,因为在卵巢子宫内膜异位囊肿恶变中,可以看到上述异型的细胞与癌组织并存。目前的研究证实,不典型内异症具有恶变潜能,从典型子宫内膜异位症→不典型子宫内膜异位症→子宫内膜异位症癌变,可能是个渐进的过程。据文献报告,在卵巢子宫内膜异位囊肿中,不典型内异症发生率为1.7%~3.0%,甚至可以高达12.2%。由此可见,不典型子宫内膜异位症并不是一个少见的现象。有学者研究发现卵巢癌特别是透明细胞癌、子宫内膜样癌与不典型子宫内膜异位症关系密切。而约1/4的子宫内膜样癌和1/3的透明细胞癌与卵巢不典型子宫内膜异位症有关。这些数据都提示:(1)不典型内异症是一种不少见的潜在危险的癌前病变;(2)不典型子宫内膜异位症恶变的机会明显高于典型的子宫内膜异位症;(3)最常转化为卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌。促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)的作用机理和副作用是什么?严格来说,GnRH-a包括GnRH激动剂(agonist)和GnRH拮抗剂(atagonist)。目前临床上使用的GnRH类似物均为激动剂,普遍应用产品包括戈舍瑞林(诺雷德)﹑曲谱瑞林(达菲林)和亮丙瑞林(抑那通)。这些药物的化学结构相似,作用机理相同。正常情况下,下丘脑分泌的GnRH可刺激垂体分泌卵泡雌激素(FSH)和黄体生成素(LH),进而刺激卵巢分泌性激素,构成一个精密的下丘脑-垂体-卵巢作用轴系。当外源性GnRH类似物占据了垂体的位点后,垂体就不再对正常GnRH起反应,结果下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断,卵巢激素分泌减少至绝经后水平,因此也称作“药物去势”。有研究显示,GnRH-a还可直接抑制内膜的增生。GnRH-a的副作用主要与其引起的低雌激素血症有关,用药后患者可提前出现绝经期症状如潮热﹑出汗﹑烦躁﹑失眠﹑情绪不稳定﹑性欲减退等,但这些反应通常是暂时的,通过激素的反向添加或停药后,就会明显缓解。另外,长期应用GnRHa可引起骨质丢失,造成关节疼痛以及骨质疏松等。孕三烯酮的作用机理和副作用是什么?孕三烯酮是合成的19-去甲睾酮衍生物-三烯高诺酮,进口药名为内美通,在欧洲应用得比较广泛。孕三烯酮是一种抗孕激素的甾体激素,作用机理是抑制卵巢性激素的合成,降低50%的雌激素水平;并直接作用于子宫内膜,使之萎缩;减少SHBG的合成并与之结合,降低血中SHBG的浓度,使游离睾酮升高,抑制子宫内膜增生的同时,出现男性化的副作用。常规用药剂量每周5mg,最大不超过10mg。分两次口服。孕三烯酮的主要副作用与丹那唑相似,主要是男性化表现和肝功能异常。用药期间每月应该检查肝功能,如不正常,加服保肝药物,或者停药。什么是假绝经疗法?绝经也是诱导内异症静息或消亡的天然状态,于是利用药物抑制卵巢功能,从而降低血中雌激素水平的方法称为假绝经疗法。常用的药物包括雄激素衍生物如丹那唑﹑抗孕激素制剂如孕三烯酮(内美通)以及促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)三大类。什么是假孕疗法?怀孕是对内异症最好也是最自然的治疗,其间无排卵而闭经,显著升高的孕激素使异位灶蜕变并萎缩,因此,外源性给予高效孕激素及相对较小量的雌激素,模拟妊娠期间体内激素的状态来治疗子宫内膜异位症的方法,称为假孕疗法。20世纪60年代,假孕疗法一度风靡全球,常用的药物包括安宫黄体酮(甲羟孕酮)﹑妇康片(炔诺酮)﹑妇宁片(甲地孕酮)以及口服避孕药等。用药原则以达到闭经为目的,用药剂量因人而异,主要的副作用是不规则阴道出血,发生率高达40%~50%,其他副作用还包括体重增加﹑乳房胀痛﹑恶心呕吐以及肝功能受损等。由于假孕疗法的副作用较明显,患者往往难以接受并坚持使用,故目前临床上的使用有减少的趋势。但这类药物疗效肯定且价格便宜,使用的期限也比其他药物要长,仍有一定的选用价值。短效复方口服避孕药,一日1片,按周期或连续服用6-9个月,是目前比较推荐的治疗子宫内膜异位症痛经的一线药物之一。应用GnRH-a的注意事项是什么?目前临床上应用的GnRH激动剂均为注射的缓释剂,一般每28天重复注射一次,最长不要超过33天。由于GnRH-a注射后开始1~2周内可以短暂地升高雌激素水平,以后才出现雌激素的受抑减低,所以在用药后两周左右可有疼痛加重以及阴道出血的现象,称为“点火效应(flare-up)”一般维持的时间不会太长,如果症状较重,可以对症处理。一般建议第一针GnRH-a在月经周期的第1~5天开始注射,以后每28天一次。如果能除外妊娠的可能,最好在黄体中期(月经周期21天)注射,这样“点火效应”的时间与月经期一致,可以减少一次阴道出血。手术后可以立即用药,如果正处于月经的前半阶段,用第一针GnRH-a时,可以加上孕激素如安宫黄体酮,每天6mg,共用10天,停孕激素后相当于来一次正常的月经,避免了阴道不规则出血或者出血过多。一般情况下,用药第一个月无明显反应,第二个月开始出现绝经期症状,其严重程度有较大的个体差异。个别情况下注射GnRH-a可出现一过性血压降低或皮疹等过敏症状,因此第一次注射一定要在医院内进行,最好不要在家中自行用药。GnRH-a对肝肾功能的影响很小,其与低雌激素血症相关的副反应,可以用反加雌激素来对抗,因此GnRH-a是目前唯一副作用可以控制的治疗子宫内膜异位症的药物,在发达国家已经成为治疗子宫内膜异位症的一线用药。什么情况下可以考虑术前用药?由于子宫内膜异位症的确诊有赖于手术,而且药物治疗的原则是基于确诊的病例,因此一般不主张术前药物治疗。但对临床症状体征比较典型的病例,如果估计病变广泛,病情较重,手术切除病灶有一定的困难;或者一般情况较差如合并子宫腺肌症﹑月经量多有贫血而不能耐受手术者,可考虑术前用药2~3月,以缩小病灶体积﹑减轻盆腔充血﹑改善全身状况,使手术的难度降低,手术并发症发生率减少,腹腔镜手术的机会增多。目前药物治疗子宫内膜异位症存在的问题是什么?结合内异症多见于少生育或不生育的育龄期妇女的临床特点,推测它是一种雌激素依赖性疾病,而妊娠或绝经后的激素状态有治疗和保护作用,于是医生们借助药物抑制正常的月经周期和排卵,诱导闭经和低雌高孕或高雄的体内环境以治疗子宫内膜异位症。但目前的药物治疗只是对症的方法,还不能彻底消灭子宫内膜异位症。停药后的复发率很高,1年内高达50%~60%。如果延长用药时间,一方面副反应大,另一方面长期抑制卵巢功能是否无害还没有定论,而且价格昂贵的药品给个人和社会造成的经济负担也是个重要问题。目前药物的缺陷,主要在于对人体的攻击面太大,针对性欠强,进而归因于对内异症发病机制的了解还不够。许多新型的、特异性的药物正在崭露头角。子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病,主要发生在生育年龄的妇女。雌激素促进子宫内膜增生,而高效孕激素可以使子宫内膜发生蜕膜样变,最后萎缩;雄激素则可以对抗雌激素对子宫内膜的作用。因此,对控制内异症有利的激素环境是低雌激素或高孕激素或高雄激素状态。造成高雄激素状态的药物由于副作用较大,临床已较少使用。目前临床最常用的药物作用是通过诱导体内低雌激素状态而达到治疗目标的。由于治疗子宫内膜异位症的药物都有副作用,而且治疗的时间相对较长,3-6月,有时甚至更长。所以,药物治疗应该用于基本确诊的病例,多用作手术后的巩固治疗。一般不主张“试验性治疗”,所以术前用药较少。子宫内膜异位症是怎样发生的?子宫内膜异位症已有100多年的历史,但对于它是如何发生的仍缺乏完善的理论。1922年,名为Sampson的著名妇产科学家提出“经血逆流”学说,至今为最多的学者所接受。他的理论核心是异位的内膜是由经血通过输卵管逆流至腹腔形成的。研究表明,90%的妇女都存在经血逆流现象,也就是说月经期内膜是完全可以到达盆腔的。而且在动物实验中证实,将经血引流至盆腔可以诱发内异症的发生。另一重要学说是Mayer在1902年提出的“化生学说”,他认为异位病灶是由腹膜间皮细胞在一定刺激下转化形成的。除此之外,还有血行或淋巴管“转移学说”,“免疫缺陷学说”和“遗传学说”等等。每种学说都有其根据,而又都有其难以解释的空白点。百花齐放的理论一方面说明研究人员的孜孜努力,另一方面也反映了病变机制的复杂性。什么是“在位内膜决定论”?虽然说异位内膜可能来源于逆流的经血,但并非经血逆流就一定造成子宫内膜异位症。正常情况下,逆流入盆腔的经血就象是外来的“入侵者”,会遭到盆腔免疫细胞的群起而攻之,最终被消灭并清理干净,这要归功于机体的正常防御功能。但少数情况下,或者由于逆流的经血量过大,使盆腔的“清道夫”不堪重负,或者由于入侵者改变了装备,使盆腔免疫细胞无法识别或攻击,便可以堂而皇之地在那里安家落户,久而久之形成扰人的病灶。就此,国内外的妇科医生们做了大量的研究工作,我们发现内异症患者的子宫内膜(术语称“在位内膜”)在很多方面与正常妇女不同,她们如鱼目混珠,大体外观上似无差别,实际在超微结构、免疫特性和分子水平的功能活性方面都存在源自基因水平的差异。有学者提出:在位内膜是异位症的种子,每月一次的月经则是将其送入盆腔的阵阵春风。内异症病变的源头在宫腔内,而宫外的病变只是敌我双方持久争战的结果而已。这种推测被称为“在位内膜决定论”。尽管目前已有很多证据提示这一学说的可信性,但要解答患者的内膜何以就会发生“质”的改变还为时尚早。为什么说子宫内膜异位症是“良性癌”?子宫内膜异位症“正邪一体”的特征为其赢得了“良性癌”的称号。在病理意义上,它是不折不扣的良性病变,细胞形态正常,不具备恶性肿瘤的特征。但在临床上,它有禀赋着向周围组织侵犯、远处转移和治疗后容易复发等恶性行为特征。“良性癌”的提法虽看似自相矛盾,其实却简洁地反映了内异症病变的复杂性和治疗的困难性。
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