敬告服用核苷类似物的乙肝患者:慎重停药,长治久安。在乙肝的诊治过程中,从事肝病的医生或多或少都会碰到乙肝患者停药后复发的人群,有的是患者认为HBV-DNA 已经转阴很长时间了,自我感觉良好,擅自停药,还有的是部分非专业医生没有很好把握停药指针建议患者停药的。大多数患者停药后只是复发,重新用药也就行了,可怕的是少数患者停药后,病毒反弹到峰值时病变迅速加剧,肝组织炎症坏死更加活跃和广泛,病情可能比治疗前更严重。尤其是肝硬化患者,因肝脏贮备功能有限,一旦病变急性活动,可能发生肝衰竭,有的甚至丢掉性命。其实,目前国内外的《乙肝指南》均显示停药是相当困难的。我国2015年新版《指南》提出,对于HBeAg阳性患者:核苷(酸)类药物总疗程建议至少4年,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年,也就是至少7年仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者:治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药,其实能够达到HBsAg消失的人群极少极少,所以停药对大多数人可以说遥不可及。肝硬化患者需终生服药。上述内容相比2010年的《指南》规定更加严格。为什么核苷类药治疗,即使达到三终点(基本、满意、理想)多年还会复发呢?因为核苷类药没有增强免疫作用,所以停药后的效果很不稳定。核苷类药直接清除复制病毒,血清中的HBV DNA很快降低到检不出的水平,从而使肝内炎症熄灭,肝功正常,病情恢复。但对肝细胞内的复制模板cccDNA并无作用,也不能直接影响病毒抗原。只是因为病毒复制水平很低,肝细胞内的cccDNA补充减少,才能影响病毒抗原合成,治疗的3-5年后,E抗原才能转换;而慢性感染的病毒S基因都与患者肝细胞的遗传基因有整合,残留表面抗原(“小三阳”)很难清除。经过漫长的年月,肝内病毒逐渐消耗,“小三阳”才能转阴。如何选择核苷类药核苷类药能快速清除血液中的复制病毒,但肝细胞内的乙肝病毒却很少降低,这就决定了治疗的高度有限,但只能维持治疗,才能维持疗效,只有长治才能久安。如同高血压和糖尿病一样,需要长期治疗。长期治疗可能发生耐药,但一线药物(恩替卡韦、替诺福韦、长效干扰素)的应用和治疗经验的累积,对耐药已不难防止。过去曾经顾虑其影响生育,替诺福韦、替比夫定、拉米夫定已经在备孕和怀孕期间广泛应用,已经充分证明对胎儿安全。老年人只要没有不良反应,能够接受长期服药。年轻人对长期服药有心理忌讳,只要有干扰素适应症,建议首选干扰素治疗。现在能“勇敢”停药的都是对核苷类药了解甚少的医生和患者,也确有人侥幸停药成功的,但盲目停药是有风险的。需要经过医生分析,并做精确的检查才能停药,然后在医生的密切观察下,需要多次定期复查。所以在选择核苷类药抗病毒时医生患者双方都必须有长治久安的思想准备。
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物(DAAs)在欧洲上市,为此,欧洲肝病学会(EASL)发布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前,聚乙二醇干扰素Peg-IFN联合利巴韦林(RBV)作为间接抗病毒药物是长期以来治疗CHC的标准方案。而DAAs在设计上直接靶向丙型肝炎病毒(HCV)蛋白,部分为非结构蛋白,目前己经或预期批准的药物包括:①索非布韦(Sofosbuvir, SOF):HCV RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂,是首个获批的泛基因抗病毒药物,被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。②Simeprevir(SMV):第2代非结构蛋白(NS)3/4A抑制剂用于治疗HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多态型在GT1a型感染中常见,其在体外对SMV耐药,因而应答下降。推荐GT1型HCV感染患者筛查Q80K,如果存在即考虑其他药物。③Daclatasvir(DCV):NS5A抑的剂,对GTI、GT2和GT3型HCV感染有效,更有可能用于无干扰素(IFN)方案。一、CHC治疗方案的选择2014年EASL指南基于目前DAAs药物临床实验研宄数据,为所有初治及经治CHC患者提供了众多治疗方案选择,主要分为以IFN/RBV为基础的方案和无IFN方案两类。其方案选择基于HCV基因分型/亚型、肝纤维化程度、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs相关氨基酸多态性。另外,IFN及RBV耐受与否也是方案选择考虑的因素。1. GT1、4型:一般来说,GTI、4型为难治型CHC,我国常见GTI型多为1b亚型,GT4型常见于埃及和其他阿拉伯国家,其疗效同GT1型CHC,故治疗方案、注意事项及监测均大致相同。可供选择的治疗方案有6种(表1):前3种以IFN/RBV为基础,分别在IFN/RBV基础上加用SOF、SMV及DCV的三联治疗方案;另3种是无IFN方案,即为两种DAAs药物联合或不联合RBV治疗。在不考虑经济问题的前提下,最有效的二联治疗方案是Peg-IFNα+RBV+SOF,无IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV(联合或不联合RBV)。(1)方案1: Peg-IFNα+RBV(患者体重<75kg者剂量为1000mg/d,体重≥75kg者剂量为1200mg/d,RBV剂量在所有方案中一致不再赘述)联合SOF(400mg/d)治疗12周。该方案用于初治患者的持续应答(SVR)率为89%,其中la亚型的SVR率为92%,Ib亚型为82%,4型为96%,无肝硬化患者的SVR显著高于肝硬化患者(92%vs.80%)。该方案为首选的基于IFN+RBV的治疗方案,但用于治疗初治无应答或是复发的GTlb型CHC患者目前尚无循证医学依据。(2)方案2:Peg-IFNα+RBV+SMV(150mg/d)治疗。研宄表明,SMV三联治疗在GTI型初治及经治复发患者中疗效显著高于单用标准方案。但应用该治疗方案有几个值得注意的地方:①GTla亚型的CHC患者治疗基线时通过直接测序方法检测到NS3蛋白酶序列Q80K替代物阳性者,不采用该联合方案,因为研究显示GTlb型CHC患者SVR为85%,GTIa亚型Q80K替代物阴性者SVR为84%,而阳性者仅为58%,而GT4型初治患者SVR为89%。②患者基线纤维化程度明显影响SVR:肝活检评分系统(METAVIR)纤维化(F)0-2级患者的SVR为84%,F3级为73%,F4级仅为60%。③所有患者前12周均为三联治疗,GTI型初治及复发患者(包括肝纤维化)继续Peg-IFNα+RBV治疗至24周,GTI型既往部分应答或是无应答患者(包括肝纤维化)以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治疗至48周。研宄显示,Ⅰb亚型复发患者再治疗SVR为70%,la亚型Q80K替代物阴性者SVR为78%,而阳性者仅为47%;既往部分应答患者再治疗SVR为69.7%,无应答患者为43.6%;而对于GT4型患者,复发患者SVR为86%,既往部分应答SVR率为100%,无应答患者为75%。④治疗期间监测HCV RNA水平调整治疗方案,若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治疗。(3)方案3:Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治疗24周。该治疗方案仅用于GT4型和1b亚型患者,la亚型者目前尚无循证医学证据。该方案治疗初治GT4型SVR为100%,1b亚型SVR为87%,而la患者仅为58%。所有患者前12周均为三联治疗,4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可检出者继续三联药物至24周,而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于检测限者则继续应用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF联合SMV或DCV是无IFN的首选方案,是否联合RBV取决于患者既往治疗应答情况(复发、部分应答或是无应答)。(4)方案4:SOF(400mg/d)联合SMV(150mg/d)治疗12周。既往无应答患者(伴或不伴有肝纤维化)建议加用RBV。研宄显示该方案用于治疗既往无应答F0-F1患者SVR分别为96%和93%(加或不加RBV),而既往无应答F3-F4患者SVR分别为100%和93%(加或不加RBV),初治的F3-F4患者SVR为100%,加用RBV差异也无统计学意义。GTla亚型患者如若采用该方案,需检测是否存在Q80K阳性。(5)方案5:SOF(400mg/d)联合DCV(60mg/d)治疗,初治患者12周,复治患者24周。研宄显示前者SVR为98%,以且基因亚型(la/1b)间无显著差异。后者(无应答且伴有肝硬化)治疗24周的SVR分别为100%和95%(加或不加RBV),故指南仍推荐对既往治疗无应答的患者(伴或不伴有肝纤维化)加用RBV。(6)方案6:在没有SMV或DCV的情况下,仍然可以选择SOF(400mg/d)联合RBV24周,该方案是无IFN方案中的次要选择。初治GTI型患者的SVR仅为68%,而经治患者治疗12周的SVR仅为10%。2. GT2、3、5、6型:相对于GT1型和4型,余GT型(2、3及5、6型)治疗疗效较好,即使在无DAAs的情况下采用标准方案疗效尚可,仍然可被接受。而GT2型尤其是无肝硬化患者采用无IFN方案也能获得较高的SVR。具体方案见表2。(1)GT2型:GT2型CHC患者最值得推荐的治疗方案是无IFN方案:SOF(400mg/d)联合RBV12周,对于有肝纤维化,尤其是经治失败患者建议延长疗程至16或20周。研究显示,初治患者治疗12周SVR达到95%,其中无肝纤维化患者升至97%,肝纤维化患者延长疗程至16周,SVR从60%上升至93%。但是对于既往曾予以标准方案治疗失败的患者,尤其是伴有肝纤维化者若是继续SOF联合RBV治疗16周,SVR为73%。故建议Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周,SVR可达到96%。(2) GT3型:虽然GT2型和GT3型都被认为是治疗效果相对较好的类型,但较之于GT2型,GT3型患者相对疗效欠佳。故最值得推荐的治疗方案是以IFN为基础的三联治疗(同基因1/4型首要推荐方案):Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周,其SVR为90%,即使存在肝硬化,其SVR仍高达83%。次要推荐方案与GT2型的无IFN方案一致但疗效延长至24周:SOF联合RBV24周,初治无肝纤维化患者SVR可达到94%,初治肝纤维化者为92%,经治无肝纤维患者的SVR为87%,经治肝纤维化患者的SVR为60%。由此可见GT3型若采用无IFN方案,需要通过延长疗程才能获得与GT2型一致的疗效。对于存在RBV相关贫血患者而言,无IFN方案中推荐SOF(400mg/d)联合DCV(60mg/d)治疗初治患者12周,复治患者24周。体内外试验均显示DCV对于治疗基因3型CHC有效,上述方案治疗初治患者SVR可达89%。(3)GT5、6型:我国南方地区以及东南亚地区存在GT5、6型CHC患者,最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO Ⅲ期研究中,1例GT5型和6例GT6型患者予SOF联合Peg-IFN、RBV治疗均获得SVR,因由于例数较少推荐等级为B1;对于不耐受患者,无IFN方案同GT3型,但目前无相关文献支持,故建议等级为C2。二、治疗监测及方案调整在治疗过程中需要进行疗效监测。接受任一种三联治疗12周或24周的患者均应在基线、4、12周(或24周)及治疗结束后12或24周检测HCVRNA;应用无IFN方案治疗的患者应在基线、2(依从性评估)、4、12或24周(治疗结束),治疗结束后12或24周检测HCV RNA;并且上述所有评估时间节点都应采用HCV RNA水平检测下限<15 IU/ml的实时PCR方法。在引入DAAs联合治疗后,该指南增加了终止(无效)原则。这是基于HCV RNA病毒,其快速复制且聚合酶缺乏校正活性,病毒基因组会产生病毒突变株,在治疗前即会产生对DAAs不敏感的原发突变株,而治疗过程中病毒学突破或者无应答的患者也会出现病毒突变株,从而影响抗病毒疗效。故使用DAAs药物若HCV RNA不能快速被抑制,则应该采用终止原则,停用DAAs药物,避免后续药物再使用出现交叉耐药。该原则适用于所有三联治疗,若第4、12或24周检测HCV RNA均≥25IU/ml,应终止治疗。应用Peg-IFNα+RBV治疗的患者,每次复诊时应进行临床安全性的评估。治疗第2周和第4周以及间隔4周需要评估IFN和RBV相关不良反应(如外周血细胞减少等)。SOF治疗的患者应定期监测肾功能,SMV治疗的患者或可出现皮疹和胆红素升高的不良反应。三、个体化治疗本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者(失代偿期肝硬化及肝癌)以及特殊人群。值得注意的是,①若无治疗禁忌证,均应抗病毒治疗,且首选无IFN方案;②首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV联合SOF治疗:③HCV合并人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝病毒(HBV)感染者,治疗适应证与单独HCV感染者相同,治疗方案与无HIV或HBV合并者相同;④血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、总结在中国尚无DAAs上市,但己开展两项Ⅲ期临床试验,分别为SMV联合IFN+RBV治疗GT1型初治患者,以及DCV联合asunaprevir(ASV,NS3蛋白酶抑制剂)治疗不能耐受的GT1b型患者,后者在日本的研宄数据显示其SVR高达80%以上。尽管全口服的DAAs对CHC患者是莫大的福音,但由于昂贵的价格及耐药性,近期在中国患者广泛应用仍步履维艰。同时拥有IL-28B优势基因型和难治性1b亚型HCV基因型的中患者应用标准方案疗效较好,且复发患者多因初始方案不规范(未联合RBV或是使用普通IFN)。因此,目前中对CHC的治疗不应仅是等待DAAs联用,而应该尽可能应用现有手段进行规范化治疗及监测,而将来真正需要通过联合DAAs药物或是无IFN方案治疗的患者多为难治性CHC患者。
2000年美国肝脏病研究协会原发性胆汁性肝硬化的诊治指南读书笔记 2008-10-24 12:52 阅读15 评论1 字号: 大大 中中 小小 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病,好发于中年以上女性,多数病例明确诊断时并无临床症状。血清AMA阳性率很高,但并非100%。尽管PBC通常进展缓慢,但其生存率较同性别及同龄人群为低。临床上可表现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣、脂溶性维生素缺乏,以及复发性无症状尿路感染。此外,尚可伴有非肝源性自身免疫异常。近年来PBC检出率越来越高,但其发病机制至今仍末完全阐明,治疗上也缺乏特异的防治措施。最近美国肝病学会推出PBC诊治指南,旨在帮助内科医生了解PBC的诊断、评估病情的严重程度及其伴发的其它异常,并就可能对病人有益的一些治疗、预防措施提出建议。一、PBC的诊断许多PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体(AMA)阳性时,无任何症状及肝功能异常。当然血清AMA检测也有假阳性结果的可能。1. 生化检查:肝源性血清硷性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高,但高胆红素血症升高为PBC晚期的表现,并是判断PBC预后的良好指标。在任何慢性胆汁淤积性肝病中,血清总胆固醇均可升高。2. 胆管影像学检查:对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的病人,不需要进行胆管成像即可诊断PBC。如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高,则必需进行胆管成像检查。3. 抗线粒体抗体(AMA):血清AMA阳性是PBC的一个重要免疫特征。最简单和最经济有效的检查方法是用大鼠胃和肾进行的免疫荧光法测定。在PBC病人,AMA通常呈现为高滴度(﹥1:40),而低滴度(﹤1:40)AMA阳性对PBC诊断并无特异性,在复测时可转为阴性。用于测定AMA的最特异的底物为2-氧化还原酶,故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测,其对PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95%。约有1/3的PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。4. 免疫球蛋白:PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的报道。Ig的检测一般仅用于PBC可疑病例。在AMA阴性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG为主,而IgM升高不常见。5. 肝活检:对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的病人,肝活检对诊断并非必须。PBC组织学上分为四期:Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏;Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生;Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成;Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏,因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为四期,但在一份活检标本上,可同时具有不同时期表现的典型特征。然而,组织学检查对于无肝硬化的PBC病人的诊断并不具有特异性。6. AMA阳性而肝功能正常的PBC:有学者对一组无症状且ALP正常而AMA阳性的29例病人进行肝活检组织学随访,结果发现12例患者肝组织学改变具有诊断价值,仅2例患者肝组织学基本正常。24例随访10年发现其AMA仍阳性,并且所有病例均出现明显胆汁淤积的证据,其中22例出现临床症状。7. AMA阴性的PBC:有几位学者报道有的病人具有PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现,但AMA持续阴性。这些病人常被描述为“免疫性胆管炎”或“自身性免疫性胆管炎”。除了无器官特异性的抗体阳性(高滴度的抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性)与自身免疫性肝炎相似外,其很可能即为PBC的亚型。8. AMA阳性和AMA阴性的PBC的病人的自然病程和伴随的自身免疫状态均极为相似。但由于AMA阴性的PBC在自身抗体方面类似于自身免疫性肝炎,因此结合组织学和肝功能进行仔细的鉴别诊断至关重要。一个以组织学上具有PBC典型表现而诊断的200例病人进行回顾性分析时发现,其中12%的病例无自身抗体标记阳性。二、关于PBC诊断的建议1. 如病人有难以解释的ALP升高(超声示胆管正常),进行AMA检查有极大价值。2. AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现,且无其它原因可解释时,可作出PBC的诊断,肝活检组织学检查有助于证实诊断。3. AMA阳性而ALP正常的病人,应随访并每年进行肝功能检查。4. 患者无其它原因可以解释的ALP升高(超声上胆管正常)和AMA阴性,此时应进行免疫球蛋白的测定,甚至肝活检组织学检查。如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时,肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积,大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段,仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。三、PBC的特异性治疗所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道,熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能降低患者对肝移植的需求,但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标,延缓病人需要进行肝移植的时间,并有可能延长患者寿命。1. 熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管,从而降低细胞内疏水胆酸的水平,起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指标,延缓患者门脉高压的发生,降低食管胃底静脉曲张的发生率,但其并不能降低曲张静脉出血的概率,对乏力、瘙痒的疗效不肯定,对骨质疏松则无效。即使长期应用UDCA也不能延缓PBC病程进展,疾病的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同,但后者的临床依从性似乎更好。UDCA副反应少见,主要为腹泻。有几个小样本的UDCA联合甲氨喋啶、秋水仙硷、或泼尼松治疗PBC的资料,结果发现联合用药的效果并不比单用UDCA好。建议:PBC的进展极其多变,对无症状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对UDCA治疗的应答不肯定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。因此最好选择伴有肝功能异常的PBC的病人应用UDCA治疗,剂量13~15mg/kg/d,分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺,二者应间隔4小时以上。2. 免疫抑制治疗 由于PBC是一种自身免疫性疾病,已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。3. 肝移植 PBC是肝移植的一个指征。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发,但复发率极低,并且病情进展较慢。因此推荐对终末期PBC进行肝移植是合理的。PBC预后最可靠的指标是血清胆红素升高的程度和Mayo危险度评分。Mayo危险度评分:R=0.872㏒e[胆红素(mg/dl)]-2.53 ㏒e [白蛋白(g/dl)]+0.039×年龄(岁)+2.38 ㏒e [凝血酶原时间(秒)]+0.859×水肿评分(0、0.5、1分)。然而,在一些情况下胆红素的升高并不一定导致PBC病变恶化,如Gilber’s综合症、败血症、妊娠/激素替代治疗/口服避孕药、胆管结石、未治疗的甲状腺疾病、溶血和中毒性肝损伤。此外,近来有报道认为胆红素升高水平和Mayo危险度评分对于已应用UDCA治疗的病人并无价值,且UDCA治疗不能改变PBC肝移植后的结果。建议:对PBC的病人进展到肝功能衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松建议行肝移植术。四、PBC并发症的处理针对PBC症状和伴发症(如吸收不良/门脉高压和/或骨质疏松)治疗是必不可少的。1. 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果病人不能难受消胆胺的副反应,利福平可作为二线用药。利福平可以很好控制PBC的瘙痒症状,但其并非对所有病人均有效。其效果常在用药1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC病人的生化指标,达到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鸦片类药物可用于对消胆胺和利福平无效的病人。还有许多其它方法(如紫外线、光照和血浆驱除疗法等)用于PBC瘙痒症状的控制,但均没有通过正规的临床实验予以证实。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。2. 骨质疏松 明确PBC诊断后即应定期检测骨密度,以后每2年随访一次。教育病人养成良好的生活习惯(如正常作息、戒烟),并可补充维生素D和钙。绝经期后女性病人推荐应用激素替代疗法,并最好通过皮肤给药。如果骨质疏松很明显,可应用biophosphonate治疗。约11 %的PBC 患者有骨质疏松。补充钙和维生素D 可防止脱钙,推荐剂量分别是1 000~1 200mg/ d 和25 000~50 000 IU ,每周2~3 次。近来研究发现,雷洛昔芬可阻止骨丢失,降低血清胆固醇。60 mg/ d ,连续服用1 年,可提高腰椎骨无机质密度(LS2BMD) ,无肝毒性。另外,阿伦磷酸盐可有效增加骨量3. SICCA综合症 对所有PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无,女性病人还要询问有无性交困难,如有则应给予相应的治疗措施。4. 雷诺综合症 对于寒冷地区的病人,雷诺综合症的处理是一个棘手问题,病人应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中,吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂,但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。5. 门脉高压症 PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压,肝硬化病人的门脉高压的处理同其它类型的肝硬化。但β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实,必要时可考虑进行分流手术。建议PBC第一次明确诊断时即应筛查有无食管胃底静脉曲张的存在,其后2年复查一次。如发现存在静脉曲张,即应采取措施防止出血。6. 脂溶性维生素缺乏 高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良,在无黄疸病人,对其脂溶性维生素水平和口服补充的价值知之甚少。脂溶性性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。7. 甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响约15%~25%的PBC的病人,它通常在PBC病人起病前即可存在。建议在病人诊断为PBC时,应测定其血清甲状腺激素的含量,并定期检查。8. 妊娠 关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例,妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重,这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用。还有报告提示胆汁淤积的孕妇流产率高。对于有胆汁淤积表现的PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。建议由于针对PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了,因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的,并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。妊娠的女性应进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在,如有应给予非特选择的β受体阻抗剂。产科医生应建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度。原发性胆汁性肝硬化概述原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)是一种主要以肝内中小胆管的非化脓性进行性损伤为特征的自身免疫性疾病。人们认识PBC的临床表现已有150年的历史,但只是从1965年发现该病特异性标志物——抗线粒体抗体(AMA)后,临床上才开始广泛开展PBC的诊断;如果纯粹为了诊断目的已不主张对每位患者行肝组织学检查。AMA的滴度高低与疾病的严重程度并不相关,AMA在PBC发病中的作用目前也不清楚。社会家族发病调查研究表明:女性AMA阳性者是PBC的高危人群,遗传因素和环境因素是PBC发病的关键因素。PBC的肝损伤特点可以表现为对正常胆管上皮细胞的异常免疫反应,也可以表现为对异常胆管上皮细胞的正常免疫反应。PBC特征性表现为损伤仅仅在小叶间胆管和间隔胆管,它不影响大的胆管,因此临床无胆道梗阻的影像学表现,相同的上皮损伤也发生在唾液腺及可能的胰腺上皮细胞,临床出现所谓“干燥综合征”的症状。欧美国家流行病学调查发现,40岁以上女性中PBC的发生率大约为1/600。在近20年来,其发病率有明显增高趋势,可能由于早期病例被极早发现以及患者寿命的延长。PBC病死率在肝硬化中占0.6%~2%。PBC的发病率有明显的地区差异,英格兰北部和北美地区发病率最高。既往认为此病在我国少见,近年来随着人们对此病认识的加深,发现我国的PBC患者并不少见,复习国内文献2000年之前我国PBC病例只是个案报道,2001年有5篇病例总结报道,总例数87例,2004年全年报道达20多篇,总例数超过2000例。2005年报道的更多,达40多篇,报道的病例数也超过5000例以上。我院从2001年常规开展抗线粒体抗体检测,每周平均发现1-2例新发PBC患者,迄今已发现300余例PBC患者。我们曾对5000名健康体检者行抗线粒体抗体检测,结果发现8例阳性,经过进一步确认,有6例属PBC。PBC临床表现缺乏特异性,因此很容易被误诊。有的单位报道初始误诊率达60~90%,多数误诊为病毒性肝炎(未分型)或非甲-非戊性肝炎,也有误诊为药物性肝炎、脂肪肝、胆石症等等;而且多数误诊时间均较长,达几年甚至十几年以上。误诊病例多数均进行不恰当的治疗,有些治疗加重肝脏损伤,也加快病情的进展。PBC属免疫介导性疾病,但免疫治疗效果不理想。而且在PBC患者中进行试验性治疗很难完成,因为大多数病例是早期且没有症状。目前也没有发现好的替代标志用于长期病情的追踪随访。如果病情发展至肝功衰竭,肝移植是唯一有效的方法。但是这是任何研究的一个“模糊”的终点。熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能彻底治愈患者,但是可以减慢纤维化的进展,减轻胆汁淤积。PBC的治疗也包括控制和预防因该病而引起的肝脏和肝外的并发症。只有当我们真正了解了该病的发病机制,才会有希望找到一种特异的靶向治疗方法。一、PBC的历史回顾有文献记载的第一个描述可能与现在PBC为同一疾病的作者是Addison和Gull,1851年他们在Guys医院诊治一例皮肤黄色瘤患者时报道该病患者[1]。1875年Hanot认识到胆汁淤积是该病的本质,因此以后有学者把它称作Hanot’s 肝硬化或黄色瘤样肝硬化,因为这种胆汁淤积性肝病与皮肤的黄色瘤有关[2]。原发性胆汁性肝硬化名称的确立是在1949年,当时的目的是为了与肝外大胆管阻塞造成的继发性肝硬化相区别[3]。1950年Ahrens等[4]详细描述了原发性胆汁性肝硬化的临床表现,当时认为这是一种罕见的疾病,1950年之前全世界报道不超过100例。由于最初命名的是一种肝硬化,因此这一名称通常被误解,许多患者被诊断PBC时实际上并没有真正的肝硬化,这一名称会造成患者心理上不适。也有学者尝试使用其他不同的命名,如慢性非化脓性肉芽肿性肝内胆管病等,最终并没有被普遍接受。因此,PBC仍然作为这种疾病名称一直沿用至今。二、PBC最初临床表现的描述1959年Sheila Sherlock描述了她个人随访的从1944至1959年的42例PBC[5],20例表现有皮肤瘙痒,甚至出现在有明显黄疸的11年前。但是14例均在出现黄疸后再出现瘙痒症状。有几例病例出现肝大但是无主诉症状(可能是最早描述无症状型PBC)。在当时,尚没有有效的方法区别肝内和肝外胆管阻塞,该组病例没有病人出现发热或腹痛症状。大便的颜色变化较多,多数正常,很少为白色大便。由于当时没有超声波,因此诊断的建立常在外科学胆道探查术后或肝活检检查而确定。42例病人中只有5例是没有经过外科学探查后所确诊。Sherlock所报道病例中黄色瘤皮肤改变是非常常见。42例中16例出现黄色瘤,有些是平坦的黄色瘤,另一些是结节样沉积在眼睑的内眦表面,也可以出现在腕部、臀部、膝盖和足踝,从未在肌腱鞘出现过。这些病人并不都是由于高胆固醇血症引起的胆固醇在皮肤中沉积所致。通过15例尸检病人研究发现血管粥样硬化在这些病例并不多见。她报道高胆红素血症程度和饮食脂肪吸收的百分比有明显相关性。脊柱和肋骨的X线检查显示某些病例出现脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在补充了外源性VitD后病人骨质仍变薄,因此PBC患者常常合并有骨质疏松的存在。42例病人中16例曾发生消化道出血,9例是由于消化性溃疡引起,只有7例是由于食管静脉曲张引起。通过经脾内常规进行门静脉压力测定会导致出血并发症。在肝硬化形成之前测定肝动静脉楔入压,结果患者在肝硬化形成之前就出现了门脉高压。迄今PBC患者所表现出来的“窦周门静脉高压”的概念还没有被完全接受。肝功能衰竭是这42例病例死亡的主要原因,也是疾病晚期的表现,最初4年内并没有发生。晚期肝功能衰竭时血清胆固醇可以下降、皮肤黄色瘤也会消失,而血清ALP也可以重新回复到正常水平。三、PBC的特异性诊断试验的发现1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的发现[6]。他们发现了一种特异的肉芽样胞浆荧光染色,当他们用双层荧光在包埋和未包埋冰冻切片的甲状腺和人胃粘膜组织进行检测,结果所有32例怀疑PBC的试验均阳性,而21例有胆总管阻塞的病例、5例药物性胆汁淤积、4例胆汁淤积性病毒性肝炎和3例慢性胆汁淤积伴溃疡性结肠炎的病例均显示阴性。由于当时尚无超声、逆行胰胆管造影、CT扫描和核磁共振,因此血清试验在当时是最重要的诊断试剂。后来研究者发现了特异性线粒体抗原[7],而且可以用ELISA、免疫印渍技术检测血清中抗线粒体抗体(AMA),尽管这些新方法特异性和敏感性均很高,但是免疫荧光检测仍是最有价值的试验之一。四、PBC的肝组织学描述1965年Rubin等[8]首先描述了与PBC相关的肝组织学改变表现,以后Schemer在1967年又进一步进行概括为四期:(1)红色胆管损伤期(2)胆管增生期(3)纤维间隔形成期(4)肝硬化期。尽管以后有不同的修改,但这四期一直被人们所采用。目前已经知道那些以血清AMA阳性为唯一表现的患者,其肝组织具有典型的病理学的改变。五、PBC的自然病史早期由于检测条件的限制,因此没有认识到有无症状的PBC。自从发现AMA以来,以及对肝生化常规筛选的推广应用后,真正的早期无症状PBC和亚临床的PBC才被认识。目前无症状的PBC病例数量已经超过了有症状的PBC。无症状的PBC通常存在于老年人群中,而且许多病人一直处于无症状情况下,这些病人中有近50%是死于非肝因素的。因此在目前对于一个确诊的PBC患者,医师无法也不应该推测患者何时死于肝功能衰竭。六、PBC的相关疾病随着AMA被确认为PBC的标志,人们发现该血清标志在患者的亲属中的阳性率明显高于正常人群,因此提出了PBC的家族危险性。而且PBC亲属的第1代患病的年龄均较小,因此对于相对年轻的患者应该调查其直系亲属有无患病。PBC与几种其他疾病有显著的相关性,因此这些疾病有共同的发病基础,如PBC合并Heshinoto’s甲状腺炎等均因免疫功能异常所引起。遗传基因多态性与抗原加工控制及细胞因子产生等诸多因素与疾病有关。尽管如此,到目前为止,任何相关研究报道并不多。目前随着人类基因组计划的进行,相信不久将来可能得到PBC患者遗传基因结果。七、PBC与环境因素1972年Douglas和Pinlayson报道一位母亲和一位照料明确诊断PBC病人的邻居,两人相继发展为PBC。这一现象结果首次提示环境因素和遗传因素在PBC发病中起一定作用。在这篇报道后不久,David Trigger也发现某一特殊的水库周围的居民的PBC发病率相对较高。相似的报道也来自日本的Hiroshima地区,提示暴露原子弹可能是PBC的危险因子。最近来自英格兰东北部报道有PBC聚集发病现象。有两篇报道,一篇来自英国,1993 到1995年在英格兰东北部的某一地区选定所有病例及年龄和性别相匹配的对照人群,让他们自行完成包括医疗史和生活方式内容在内的邮寄问卷,共收集到100例患者和223名对照者的信息。发现PBC的家族倾向不如以前认为的明显:与其它的自身免疫病仅有弱联系,没有发现与外科手术、妊娠、过去感染、预防接种和药物治疗等以前认为的因素有关,也没发现与以前未考虑过的生活方式因素(饮酒、养宠物或应激事件)有关,令人意外的是发现与吸烟史有关(曾经吸过烟:病例组76%,对照组57%,几率比 2.4;吸烟20年或更长:病例组64%,对照组35%,几率比3.5),与牛皮癣(病例组13%,对照组3%,几率比4.6)和湿疹(病例组3%,对照组11%,几率比0.13)也有明显联系,这些结果有助于进一步的调查研究。最近的实验研究提示外源生物体可以诱发内源性PDC-E2蛋白(AMA底物)的改变,使之血清检测发现AMA,提示感染是发病因素。有几篇文献报道涉及几种不同的感染,最多的是细菌,与PBC密切有关。肝脏对感染或异生物体的反应是出现肉芽或嗜酸细胞增多,这些在PBC肝组织学改变中非常常见。八、PBC的治疗由于PBC发病中刺激抗原尚没有鉴别出,因此对于该病的治疗是非特异性的。治疗主要是针对慢性胆汁淤积性肝病有关的一些特异症状,例如针对瘙痒的治疗,预防骨质疏松长期并发症等。特异的治疗目的是预防肝病的进一步进展,包括免疫抑制、抗纤维化和胆汁淤积,但是能满足上述要求的PBC的有效治疗目前尚缺乏,部分原因由于对该病指导治疗试验非常困难。本病在临床上还是比较少见(1994其因子14.1/106),因此需要大的多中心研究才能获得足够数量的人群。由于主要观察的结果应该是死亡或需要肝移植,因此早期无症状病例的临床试验的时间需要非常长。为了替代这种情况,发展了几种PBC病人中几种预后危险因子评分,但是它们只是对有症状的患者适用。目前尚无很好的标准来检测早期病例的疗效和生存。也许今后肝脏疾病预后的分子指标将来会成为替代指标。一旦疾病的共同激活因子被发现,靶向治疗的发展将增加治疗的效果。同时,研究人员需要建立:怎样区别现患病人早期无症状人群,那些病人更易于进展为失代偿肝病。原发性胆汁性肝硬化治疗分析原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种病因尚未明了的慢性进行性胆汁淤积性肝病,病理学表现为非脓性肝内胆管慢性炎症阻塞和汇管区淋巴细胞浸润。自1965年Walker等首次用间接免疫荧光法发现原发性胆汁性肝硬化患者中存在抗线粒体抗体(AMA)以来,此项检查已成为原发性胆汁性肝硬化免疫诊断的主要项目。近年来研究发现,AMA存在若干种亚型,其中第2型对原发性胆汁性肝硬化的诊断最具特异性,其诊断率有增高的趋势。收集确诊的30例原发性胆汁性肝硬化患者,对其诊断及治疗加以分析。1资料和方法1.1一般资料本组30例患者,男4例,女26例,年龄最小31岁,最大64岁,平均50岁,包括门诊及住院患者。1.2诊断标准根据2000年美国肝病学会(AASLD)原发性胆汁性肝硬化诊断建议:(1)有关胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶(ALP)升高。(2)B超或胆管造影检查示胆管正常。(3)血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA—M2亚型阳性。(4)如血清AMA/AMA—M2阴性,行肝穿刺病理符合原发性胆汁性肝硬化。符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(4)即可确诊。1.3临床表现主要临床症状为乏力、尿黄、纳差、皮肤瘙痒、腹胀、厌油、肝区痛。主要体征:黄疸、肝掌、肝脏肿大、蜘蛛痣、脾脏肿大等。1.4临床分型根据临床症状、体征及B超检测,对l‰床症状相对较轻、皮肤巩膜轻度黄染(TBIL<5lμmoL/L),无明显肝脾肿大,B超提示肝脏形态、结构轻度异常者,临床判断为早期;而临床出现皮肤、巩膜明显黄染(TBIL>171Ixmol/L)、肝脾肿大、腹水、B超明确提示为肝硬化者,临床判断为晚期;介于早、晚期之间者,为中期。本组病例早期7例,中期14例,晚期9例。1.5实验室检测肝功能各项生化指标,肝炎病毒血清标记物,抗线粒体抗体及其M2亚型由毓璜顶医院检验中心检测。1.6治疗方法根据病情轻重选用不同的治疗方法。早期(7例)给予熊去氧胆酸1次250mg,3次/d口服;中晚期(23例)给予熊去氧胆酸治疗250mg,3次/d口服,治疗的同时给予强的松40mg/d,7d后减量至30mg/d,以后每7d减5mg,直至10mg/d时维持治疗。对中晚期黄疸不易消退的病例给予思美泰1000mg/d静滴。1.7统计学处理应用SPSS统计分析软件,结果以均数±标准差表示。两组间均数比较采用双侧t检验,P<0.05代表差异有统计学意义。2结果2.1主要生化指标与临床分期的关系早期、中期及晚期病例的检查结果比较,TBIL渐进性上升;ALT、AST在早期、中期、晚期比较变化不明显,晚期病例ALT有显著下降,AST在晚期反而有所上升;ALP、GGT在早期明显升高,ALP在中晚期有显著下降,GGT在晚期显著下降。Alb呈下降趋势,晚期明显降低。见表1。表1主要生化指标与临床分期的关系2.2抗线粒体抗体(AMA)及抗线粒体抗体M2(AMA—M2)的阳性率本组30例患者AMA的阳性率为100%(30/30),AMA—M2的阳性率为96.7%(29/30)。2.3药物疗效2.3.1退黄效果比较见表2。表2治疗前后不同临床分期患者TBIL的变化(μmol/L)本研究根据不同的l临床分期选择不同的治疗方案,,对早期病例给予单纯熊去氧胆酸治疗,对中晚期病例给予熊去氧胆酸及强的松联合治疗,并采用强的松维持治疗,对黄疸不易消退的病例给予思美泰治疗。所有病例经治疗后黄疸于治疗后4周都较治疗前明显消退,中晚期病例治疗后2周黄疸较治疗前消退,但早期病例治疗后2周黄疸消退不明显,可能与熊去氧胆酸起效慢有关。2.3.2降酶效果比较因同时用甘利欣等保肝降酶治疗,治疗过程中大部分患者血AST、ALT明显下降,其结果不在本文讨论之列。2.3.3对梗阻酶(GGT、ALP)的影响治疗过程中发现GGT、ALT波动范围很大,经统计学分析其变化与TBIL变化无明显相关性(r=0.4263,P>O.05)。2.4副作用本组病例未发生与治疗药物相关的严重副作用,对服用激素治疗者需注意补钙治疗。3讨论原发性胆汁性肝硬化是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,以肝内进行性小胆管破坏伴门静脉炎症的慢性胆汁淤积和肝纤维化为特点,最终进展为肝硬化和肝衰竭。该病主要发生于40~60岁的中年女性,女性和男性患者的比例超过16:1,原发性胆汁性肝硬化一般不出现在儿童。近年来西方及我国报道原发性胆汁性肝硬化的发病均有增加的趋势,可能与人们对该病认识的加深和诊断技术的提高,特别是对自身抗体的筛选应用有关,也不排除该病发病率增加的可能。原发性胆汁性肝硬化的病因至今不明,由于该病以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点,常合并其他器官特异性自身免疫性疾病,并常有唾液腺上皮细胞受损,最重要的是几乎所有患者均有特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应,因而被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病。原发性胆汁性肝硬化初起时可无症状或症状隐匿,易于误诊,通常易诊断为病毒性肝炎。由于病人可并发其他自身免疫性疾病如口眼干燥综合征、类风湿性关节炎等,而忽略了肝病。对于初起无症状的病人,往往在作肝功能常规检查时发现ALP和GGT增高,如AMA、AMA.M2抗体阳性即应考虑为原发性胆汁性肝硬化可能,同时要检查是否有自身免疫性风湿病或甲状腺病等,在除外其他胆道系病的基础上,即可诊断。对于诊断有困难的病人,肝脏活组织检查十分有价值,同时作ERCP或MRCP除外胆道系统梗阻。该病的鉴别诊断需考虑自、身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胆管病、淤胆型结节病和Caroli综合征等。早期研究发现大多数原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体呈阳性,高滴度的AMA是原发性胆汁性肝硬化的主要血清学指标。AMA按抗原可分为M1~M9共9个亚型,与原发性胆汁性肝硬化相关的是M2、M4、M8和M9抗体,其中只有M2抗体为原发性胆汁性肝硬化的特异性抗体。M2抗体的抗原决定簇为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体。本组30例患者AMA的阳性率为100%(30/30),AMA.M2的阳性率为96.7%(29/30),与文献报道一致。表明AMA是诊断原发性胆汁性肝硬化的特异性血清学标志物。原发性胆汁性肝硬化的治疗包括延缓疾病进展,对症治疗,肝移植。目前熊去氧胆酸(UDCA)已成为原发性胆汁性肝硬化治疗的一线药物,并已被美国FDA批准。UDCA是一种亲水性胆酸,常用剂量为8—15mg/kg·d,建议长期使用。早期应用可缓解症状,改善肝功能,延缓组织学进展,提高生存质量,延长生存期及延缓行肝移植的时间。本研究所有病例不论临床分期处于早期或中晚期,均采用熊去氧胆酸治疗。早期病例单独采用UDCA治疗,治疗后2周胆红素下降不明显,可能与该药起效慢有关,治疗后4周胆红素明显下降。对中晚期病例采用UDCA配合强的松和/或思美泰治疗,治疗后2周及4周胆红素明显下降。皮质激素被用于治疗原发性胆汁性肝硬化已有数十年历史,一般认为它能改善肝脏生化指标,但对骨代谢影响较大,可加重骨质疏松,故不作首选。皮质激素可用于UDCA治疗无效或中晚期原发性胆汁性肝硬化患者。思美泰(腺苷蛋氨酸)是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子,它作为甲基供体和生理陛硫基化合物的前体参与体内重要的生化反应。在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内,这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降,这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少,因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。在各种试验模型中发现腺苷蛋氨酸的抗胆汁郁积作用与下列因素有关:(1)促进腺苷蛋氨酸依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性;(2)克服转硫基反应障碍,促进内源性解毒过程中硫基的合成。本组中晚期病例采用UDCA、强的松联合治疗,对黄疸消退效果不佳者给予思美泰治疗,取得了良好的效果。本研究表明,熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的首选药物,对早期病例效果明显,对中晚期病例,单独熊去氧胆酸治疗疗效不满意,需辅以皮质类固醇激素治疗,常用药物为强的松,起始剂量40mg/d,逐渐减量,维持剂量10mg/d。黄疸消退不满意者需给予思美泰治疗。