甲状腺激素与碘 1. 运动与锻炼对甲状腺激素代谢的调节作用 ETA现任主席、德国柏林洪堡大学约瑟夫.科尔(Josef Koehrle)教授指出,甲状腺轴对锻炼的反应是双向的,运动员和非运动员对甲状腺激素的反应不同,锻炼、产热和热量的摄取之间存在相互作用.影响甲状腺激素状态、脱碘酶表达和活性的因素包括:发育、年龄、性别、疾病、营养状况(尤其是碳水化合物的摄取)、体重、遗传多态性、药物、环境、温度、体力训练等. 2. 对碘代谢的新认识 ETA侯任主席、丹麦埃尔伯格医院彼得·劳尔伯格(Peter Laurberg)教授指出,不同地区碘的含量不同.人类主要通过摄入奶制品、鱼、茶或咖啡等软饮料来摄取碘.值得注意的是,只有摄入适量的碘才能避免甲状腺疾病.根据碘的代谢动力学特点,丹麦推荐非妊娠女性的日摄碘量为165 μg.尿碘是碘摄入的评价指标.调查结果表明,自开始实施食盐加碘政策后,丹麦人每日碘摄入量>200 μg的比例增加.钠碘协同转运体(NIS)在甲状腺激素生成过程中是必需的,主要分布于甲状腺.哺乳期乳腺也可检测到NIS,因此碘过量可通过哺乳进入婴儿体内,从而影响婴儿的生长发育. 3. 中国碘缺乏疾病防治的过去与现在 CSE副主席、中国医科大学附属第一医院滕卫平教授指出,中国在施行食盐加碘政策前的碘缺乏现象十分普遍,因此1996年下半年起开始实行全民食盐加碘政策.然而到1999年,在全国31个省进行的调查表明,中国人的平均尿碘水平(MUI)已达到306 μg/L.2000年中国上海一项调查表明,自居民的MUI从64.5 μg/L升至231 μg/L后,甲状腺功能亢进(简称甲亢)发病率也从118/100万人增至314/100万人.此外,在苏丹、瑞典、澳大利亚等多国进行的多中心调查表明,随着食盐碘含量的增加,甲亢(临床和亚临床)发病率也随之增加.目前包括中国在内许多国家的居民都存在碘摄入超量现象.为此,2001年国际新标准指出,不推荐每日摄入碘超过300 μg,我国则据此规定停止在高碘地区提供碘盐,而且调整食盐加碘量至(35±15)mg/kg.但无论是碘缺乏还是碘过量都可以导致甲状腺功能(简称甲功)受损,目前不推荐MUI在200 μg /L以上,因为超过这一水平可能诱发甲亢.多项研究表明,碘过量与甲亢、甲状腺功能减低(简称甲减)和自身免疫性甲状腺疾病(AITD)相关.对我国居民的调查表明,MUI在100~200 μg/L之间可能是碘摄入的安全范围. 会议期间本报记者与滕教授进行了简短的交谈.对于目前我国居民碘摄入超量的问题,滕教授建议可通过改变饮食习惯和烹调方式避免.此外,中国目前每2年对国民进行1次甲状腺疾病普查.需要注意的是,当前我国甲状腺乳头状癌的发病率持续增加,可能与碘过量有关.甲状腺疾病与妊娠 比利时布鲁塞尔自由大学圣皮埃尔医院丹尼尔·格里奈尔(Daniel Glinoer)教授介绍了有关妊娠相关甲状腺疾病的诊治指南与筛查. 1. 妊娠甲状腺疾病的临床管理 格里奈尔教授指出,由于妊娠时母体对甲状腺激素需求增加,因此妊娠可激发患有自身免疫性甲状腺炎的女性发生甲减.甲减女性可以受孕,但不孕率高,早期和晚期产科并发症发生危险更高. 2007年,美国内分泌学会推出的《妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南》建议:在第一次产检或确诊妊娠时即对目标人群进行检查;对妊娠前已诊断为临床甲减的女性,推荐妊娠前将促甲状腺素(TSH)水平调整在2.5 mU/L以下;临床甲减女性应在妊娠4~6周时将甲状腺素替代治疗剂量增加30%~50%;妊娠期间诊断为临床甲减的女性,应尽快调整甲状腺素剂量,使TSH在妊娠早期达到并保持在2.5 mU/L以下(或妊娠中、晚期在3 mU/L以下),并在30~40天内复查甲功,随后密切观察;推荐亚临床甲减妊娠女性接受甲状腺素替代治疗. 临床上应该注意以下4种情况:①临床甲减,血清TSH水平升高,游离甲状腺素(FT4)水平下降,甲状腺自身抗体[如甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)]阳性或阴性,此时应及时给予左甲状腺素(L-T4 )2.0~2.4 μg/(kg·d).②亚临床甲减,血清TSH水平升高,FT4水平正常,甲状腺自身抗体阳性或阴性,这种情况下用L-T4疗效很好,但仍需进一步研究加以证实.③甲状腺自身抗体阳性但甲功正常,血清TSH和FT4水平均正常,此时需根据患者具体情况制定治疗策略.④血清FT4水平下降但TSH正常,且甲状腺自身抗体阴性,对于这种状况真正的临床意义还不清楚,需进行更多研究. 总体说来,AITD是妊娠期间甲功异常最常见的原因,所有辅助性T细胞抗体滴度在妊娠至足月期间明显下降.自身免疫性疾病的自发缓解可能有助于改善因Graves病(GD)所致的甲状腺毒症,然而这并不能降低甲减发生危险.所有GD易感人群都应在妊娠中期结束时检测TSH受体抗体(TRAb),以评估并避免胎儿-新生儿甲状腺毒症危险,最大可能地降低母亲甲功异常对妊娠结局的不良影响.对于患有甲状腺疾病的妊娠女性干预措施包括甲状腺素治疗、抗甲状腺药物以及补碘(表1). 2. 关于筛查的争论 对于妊娠女性全面筛查的先决条件(一级预防)包括:疾病患病率足够高而必须筛查;实验室检测技术有效可信(阳性和阴性预测值很高);筛查过程安全;有适当的医疗干预措施,干预的益处应大于筛查和治疗带来的危害和潜在的继发性负面影响;费用与效益;循证医学支持对这种疾病状态进行治疗与致病率降低或健康状态的改善有关.目前实验室检查的主要指标是TSH、TPOAb、FT4. 3. 妊娠甲状腺疾病的筛查与干预 中国医科大学附属第一医院单忠艳教授介绍了确定碘适量地区妊娠特异性血清甲状腺激素的正常参考范围、调查妊娠前半期甲减的患病率及观察妊娠早期亚临床甲减女性L-T4干预的疗效和安全性. 对沈阳10家医院接受常规产前检查的妊娠女性的观察结果显示,①妊娠早期血清TSH上限:8周为3.80 mU/L,12周为2.96 mU/L,可作为筛查妊娠早期甲减的标准;②血清总甲状腺素(TT4)下限:妊娠8周为84.7 nmol/L,12周为78.6 nmol/L,可作为筛查妊娠早期低T4血症的标准;③血清FT4下限:妊娠8周为11.9 pmol/L,12周为11.4 pmol/L,可作为本研究筛查妊娠早期低T4血症的标准;④使用妊娠特异性诊断标准的重要性:如果用非妊娠人群的正常参考范围对妊娠前半期女性进行甲状腺疾病的诊断,则将有1.83%的亚临床甲减和1.80%的低T4血症妊娠女性被漏诊;⑤正确评价妊娠女性甲功状态有赖于妊娠特异性甲功指标的正常参考范围,这将降低亚临床甲减和低T4血症的漏诊率.该研究结果表明,对于亚临床甲减患者,根据基线血清TSH水平进行L-T4治疗安全、有效:当TSH>2.5~5.0 mU/L时,L-T4用 50 μg/d;TSH>5.0~8.0 mU/L时,L-T4用 75 μg/d;TSH>8.0~17.2 mU/L时,L-T4用 100 μg/d.血清TSH和FT4水平可以作为L-T4疗效的监测指标. 总之,采用妊娠期特异性甲功评价指标能够减少妊娠早期甲减的漏诊率;根据妊娠早期TSH水平选择合适的L-T4剂量治疗妊娠期亚临床甲减安全、有效;是否在妊娠早期对母体甲功进行常规筛查和干预,需要对L-T4干预和未干预组后代智力水平进行比较.甲减与甲亢的管理 1. 甲功与奥林匹克运动 邓塔斯教授以"2008奥林匹克运动时代的甲状腺疾病危害与管理"为主题阐述了甲功对运动员的重要性.运动员甲减的治疗药物主要是L-T4.但目前还存在如下问题:治疗仅是每日口服1次这么简单吗?运动是否会减少对药物的吸收?高纤维饮食也可减少药物的吸收.因此需要几个月来确定合适的用药剂量.对于月经紊乱而可能正在服用含雌激素药物的女性运动员,建议增加L-T4剂量,以保证最佳疗效. 既往的病理生理资料表明,如果没有配合正确饮食,高强度运动可引起甲减.某些原因如下丘脑释放激素减少或垂体产生TSH减少也可导致对甲状腺刺激作用的降低.当然,甲减也可能是原发性的,在运动员中常见.对所有运动员尤其是成绩优异者,有必要进行甲功检查. 2. 临床与亚临床甲减对心血管功能的影响 美国约翰斯·霍普金斯大学戴维·库珀(David S Cooper)教授在报告中指出,甲状腺激素可作用于全身多系统和多器官.病理生理学研究表明,甲减可导致血容量减少、心脏舒张功能降低,进而导致左室舒张末期容积(LVEDV)减小,外周血管阻力(SVR)增加和收缩功能下降可增加左室收缩末期容积(LVESV),最终因每搏输出量减少和心率下降而降低心输出量.此外,甲减可导致高凝状态、血流动力学异常、内皮功能受损等. 亚临床甲减可能导致心血管疾病(CVD)的替代指标水平增加,这些指标异常可能通过甲状腺素逆转,但亚临床甲减是否可导致CVD或心血管死亡尚无定论.既往的研究表明,亚临床甲状腺功能不全是CVD的危险因素. 目前对于亚临床甲减的处理意见为:确认TSH水平升高,检查FT4、TPOAb和血脂水平,如果TSH水平≥10 mU/L,则采用L-T4治疗;如果TSH<10 mU/L,并且TPOAb(+)、甲状腺肿大、妊娠或计划妊娠,年轻或中年人血脂异常,或有症状,则应开始治疗;对于65岁以上且TSH<10 mU/L者应给予治疗或进行密切观察. 会议期间,记者与库珀教授进行了简短的交流.库珀教授认为,本次会议非常成功,为东西方学者提供了一个交流平台,希望今后举办更多这样的学术交流会,也希望中国医师能够更加踊跃地在美国《临床内分泌与代谢杂志》(J Clin Epidemiol Metab)上发表文章. 3. 临床或亚临床甲亢与心血管危险 西安交通大学附属第一医院施秉银教授指出,甲状腺激素作用于心血管系统可使心脏收缩力增加、SVR降低、血容量增加和心率加快,从而导致心脏处于高输出量状态.其临床表现为心动过速、收缩压增高和舒张压下降、心房纤颤(房扑)和心力衰竭,后两项是甲亢带来的主要临床问题. 对于早期房颤患者,心脏复律不是最优先的治疗选择,控制心率才是最重要的管理措施.控制心率可选用洋地黄、地尔硫卓和β受体阻滞剂,但心率不应降低到60~70次/分.对于已经发生外周性水肿和肝、肺淤血的患者,利尿剂非常有效.此外,无论患者甲功是否正常,都应接受积极的抗凝治疗.当患者甲功复常3~4个月后可考虑行心脏复律治疗. 当发生甲亢性心力衰竭时,应在纠正甲亢的基础上(如131I),同时用地高辛治疗心衰.甲亢心动过速和充血性心衰可用β受体阻滞剂纠正,但要慎用利尿剂. 亚临床甲亢多见于≥60岁人群.一项研究表明,亚临床甲亢可使房颤发生率增加3倍,而且随TSH水平的降低而增加.为了防止亚临床甲亢和房颤的发生,血清TSH水平低的老年人应该接受密切随访,如果需要可以开始抗甲状腺药物治疗,但是否可以防止这一人群房颤的发生还不清楚.此外,在接受甲状腺激素治疗和血清TSH水平低的患者中,可通过避免用药过量来减少房颤的发生. 4. 中国江苏省甲状腺疾病流行病学调查研究 江苏省人民医院内分泌科刘超教授报告,江苏省目前大部分为高碘地区.江苏省甲状腺结节发生率随年龄的增长而增加,总发病率为17.9%,60岁以上女性发病率最高,其中75.92%为单发结节,66.58%为小结节,22.2%为可触及的甲状腺肿大,12.8%为超声诊断的甲状腺肿大.对607个样本进行尿碘水平检测结果显示,平均水平高达962 μg/L,平均24小时放射性碘摄取率(RAIU)为(4.6±0.3)%.江苏省亚临床甲亢的发病率:男性为1.51%,女性为1.86%;亚临床甲减的发病率:男性为8.12%,女性为10.82%.此外,糖尿病、血脂异常可能与甲状腺功能不全有关.AITD诊治新进展 新加坡总医院内分泌科达芙内·霍(Daphne Khoo)教授报告,典型的临床表现、中度突眼和家族史是诊断GD的主要依据,而放射性同位素扫描有助于确诊GD.TSH结合抑制免疫球蛋白(TBII)仅存在于甲状腺疾病患者中,主要见于GD患者,而且TBII水平在药物治疗前后12~24个月持续增高预示GD易复发,此外TBII与欧洲人(非东方人)GD眼病相关,也可预示宫内胎儿甲亢和新生儿甲亢,因此可作为检测指标.GD临床表现中存在东西方种族差异:周期性麻痹主要见于东方男性,而高加索人较东方人浸润性突眼(GO)的发生率更高,而且GO的严重程度更重. 在AITD新概念部分霍教授指出,正常的TSH水平与种族和年龄有关,存在个体性.而且,即便无甲状腺疾病,TSH水平也随年龄的增长而增高.甲状腺疾病的治疗 1. 左甲状腺素治疗甲减 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心内分泌科维尔马尔·威尔星格(Wilmar M Wiersinga)教授指出,原发性甲减的L-T4治疗目标为:使TSH水平处于正常低值(0.4~2.0 mU/L),FT4水平达到正常高值或轻度升高.血清T4半衰期为7~10天,调整L-T4剂量后4~6周达到稳态,然后再复查TSH.L-T4的起始剂量:由小剂量25~50 μg开始,每6周增加25~50 μg,主要治疗人群为严重长期甲减、老年和伴心脏病的甲减患者;以足量替代剂量[(125 μg/d或1.6 μg/(kg·d)]开始,主要治疗人群为轻度、病程较短甲减患者以及年轻和无心脏病甲减患者. 在患者发生下列情况时对L-T4替代剂量的需求增加:小肠对T4的吸收减少(补充食物纤维、服用降胆固醇药物等),对T4需求增加(使用雌激素、妊娠等),T4清除增加(服用苯巴比妥等),机制不明(使用胺碘酮等),依从性差. 目前尚无循证医学证据支持联合应用T4和T3比单用T4效果更好,提示T4单药治疗仍是甲减治疗的选择. 2. PTU治疗甲亢 北京大学第一医院郭晓慧教授指出,丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(MMI)是我国临床上治疗甲亢的常用药. 但研究表明,PTU可引起甲亢患者抗血清中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性,导致其中一部分患者出现小血管炎(AAV)的临床表现.PTU介导的AAV可通过停止PTU治疗和根据疾病严重程度制订治疗方案来解决.对于接受PTU治疗的患者,临床医师应给予更多关注,特别是接受长期治疗的患者,应留意血管炎的体征和症状,并送检ANCA和进行尿常规筛查. 表1 患有甲状腺疾病妊娠女性的主要干预措施 治疗药物 疗效 甲状腺素 临床甲减 ++++ 亚临床甲减 ++ 甲状腺自身免疫异常 +? (甲功正常) 单纯低甲状腺素血症 ?? 丙硫氧嘧啶(PTU) GD ++++ 妊娠期甲亢 +? 亚临床甲亢 - 补碘(总人群) ++++
自上世纪80年代起,乳腺癌的检出率急速增长,进入21世纪,其全球发病率上升势头虽有所减缓但仍逾100例/10万人,其患病人数也居高不下。据美国癌症学会估计,2008年美国女性乳腺癌的新发病例数仍逾25万例(包括浸润性癌及原位癌),占所有女性癌症发病人数的26%。在一些发展中国家,乳腺癌的发病率在近30年间持续上升,我国乳腺癌普遍存在着发病年龄较欧美等西方国家提前5~10岁的特点。尽管国际上对于年轻乳腺癌的定义尚未达成一致,其分界从30岁、35岁、40岁到50岁不等,但毋庸置疑的是,年轻乳腺癌患者的不良预后近年来已逐渐受到国际社会的广泛关注。 流行病学 西方年轻乳腺癌概况 近年来,全球年轻乳腺癌的发病率虽无显著增长,但绝对人数略有上升。布林顿(Brinton)等报告,根据监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库的统计,美国<40岁女性罹患乳腺癌的例数从1992-1995年的6460例增长至2000-2004年的8270例,其中浸润性癌的例数从5751例增长至7255例(表1)。美国癌症学会估计,2005年<40岁的女性新发乳腺癌的比率占所有年龄发病率的4.1%(浸润性癌9510例,占4.5%;原位癌1600例,占2.7%;死亡1110例,占2.7%)。且<40岁乳腺癌患者的5年生存率低于40岁以上发病者(82%对89%)。根据马加德(Maggard)等的报告,<35岁年轻乳腺癌患者的5年生存率更低,仅为74.3%。 在美国等西方国家,尽管在>40岁女性中,白人乳腺癌的发病率较黑人高,但与此相反,在<40岁的女性中,黑人的发病率明显高于白人(16.8例/10万人对15.1例/10万人)。这两种人群存在着显著的交叉(cross-over)现象,而年轻黑人女性乳腺癌患者的预后也较白人女性差,可能与黑人中BRCA1/BRCA2基因突变率较高及多次分娩后短时期增加乳腺癌患病风险有关。亚洲及我国年轻乳腺癌现况 亚洲人群的乳腺癌发病率显著低于欧美等西方国家,但年轻乳腺癌患者的比例则明显高于西方,约占亚洲所有乳腺癌患者的9.5%~12%。 虽然中国的乳腺癌发病率较全球低,约为20例/10万人,但中国香港、上海等经济较发达地区的发病率却逐年上升。其中,中国香港已成为仅次于新加坡的亚洲第二位乳腺癌高发地区。邝(Kwong)等报告,在2003-2006年间,中国香港地区<40岁乳腺癌约占总发病人群的17%。在复旦大学附属肿瘤医院,1990-2004年间<40岁的乳腺癌患者数占所有患者的16.4%。我国大陆年轻乳腺癌发病率较高的地区也集中在北京、上海、天津等经济较发达地区。以上海为例,上世纪七八十年代的数据显示,上海市女性乳腺癌发病率约为13例/10万人,但时至2000年仅35~39岁女性人群的乳腺癌发病率就达到34例/10万人。范蕾等报告,根据上海市区疾病控制中心的统计,1990-2007年间上海市<40岁乳腺癌患者比例占上海市乳腺癌发病总数的10%~20%,与上世纪八九十年代统计的数字相比,基本保持稳定(表2)。 近年来,乳腺癌的死亡率随着早期诊断技术和治疗手段的改善而明显降低。但上海疾病控制中心提供的数据显示,上世纪七十年代初至九十年代末,上海市<40岁乳腺癌的死亡率始终稳定在7例/10万人左右,并未显示出明显的下降趋势。 发病特点 年轻乳腺癌人群往往具有较年长者更晚的TNM分期、更高的组织学核分级、更高的BRCA1/2基因突变率等特点,而其较低的激素受体阳性率,也意味着有更少的内分泌治疗获益。 TNM分期较晚 多数回顾性研究表明,年轻乳腺癌患者首次确诊时的TNM分期较晚,即肿瘤直径较大、淋巴结转移数目较多、远处转移的可能性大,而这些因素也被列入乳腺癌预后最重要的指标之列。我国的研究也表明,在<40岁的女性患者中,Ⅱ期患者的比例明显高于>40岁的患者,这提示年轻乳腺癌的诊断率有待进一步提高。 病理特征不良 年轻乳腺癌的术后病理显示,浸润性癌及组织分化差者比例较高,其中分级为Ⅲ级者约占总数的2/3以上。同时,在年轻的乳腺癌患者中,激素受体阴性者的比例较高,无论雌激素受体还是孕激素受体,其阳性率低于较年长的乳腺癌患者,且有显著差异。另有研究显示,淋巴结阴性且激素受体阳性的年轻乳腺癌患者较年长者有着更高的复发风险和相对较差的预后。 基因突变率较高 目前多数报道认为,人表皮生长因子受体2(HER2)/neu基因高表达在不同年龄段乳腺癌患者中的比例并无显著差异,而Ki-67、P53高表达在年轻乳腺癌患者中较多见,且具有显著差异。 皮特(Peto)、罗布森(Robson)等报告的乳腺癌基因检测显示,在年轻乳腺癌患者中,BRCA1/BRCA2突变者占15%~30%。齐布尔斯基夫(Cybulskif)等近来发现,CHEK2基因与乳腺癌的低龄化及多中心发病相关,其与BRCA2同时发生突变对家族性乳腺癌的发病也具有预测意义。上述的基因突变往往与乳腺癌发病低龄化及年轻乳腺癌的低组织分化、高复发风险存在密切联系。 预后不良 有研究表明,对于<45岁的乳腺癌患者,首次诊断乳腺癌时年龄每减小1岁,乳腺癌的死亡风险将增加5%。大多数研究显示,对于临床分期相同的两组乳腺癌患者,年轻患者的5年、10年生存率都较年长患者低。其可能的原因包括两个:一是与年长乳腺癌患者相比,年轻患者具有更高危的生物学特性;二是年轻乳腺癌患者对综合治疗,包括化疗、放疗和内分泌治疗的反应性较差。 危险因素 乳腺癌的发病率日益走高,与很多因素有关。在年轻乳腺癌患者中,最重要的危险因素非遗传因素莫属。德博克(De Bock)等发现了以家族史为重要依据的年轻乳腺癌预测模型,其中包括4点危险因素:①在一代亲属中至少有两例乳腺癌患者;②在50岁以下一代或二代亲属中至少有两例女性乳腺癌患者;③在40岁以下一代或二代亲属中至少有1例乳腺癌患者;④双侧乳腺癌患者的亲属。女性若具有两项以上危险因素,其在30岁时患乳腺癌的危险比不具有这些危险因素者高10.62倍,40岁时高4.56倍。 乳腺癌的其他高危因素在年轻乳腺癌中同样具有意义,如初潮年龄早、首胎生育年龄大、吸烟和肥胖等。日益增加的工作压力可使女性体内激素水平失调,影响乳腺细胞的正常代谢。此外,不良的生活习惯、环境污染的加剧也对乳腺癌的发病有影响。最近研究表明,我国日益增加的甜腻饮食方式也会增加乳腺癌的患病风险。然而最近也有研究发现,我们通常所认为的乳腺癌高危因素,如肥胖、首胎生育年龄大,在年轻乳腺癌中可能抵消其他危险因素所带来的罹患乳腺癌的危险,显然须进行进一步的研究。 迄今为止,对于年轻乳腺癌发病危险因素的前瞻性研究还非常有限,年轻患者对综合治疗的低反应性使得其治疗策略也尚未达成令人满意的共识。因此,针对年轻乳腺癌发病及综合治疗的研究迫在眉睫。争议与挑战--年轻乳腺癌保乳治疗的若干问题 对于年轻女性乳腺癌患者,我们应追求对局部有长期较好控制的保乳治疗,应在与患者充分沟通的前提下,合理制定治疗方案。对乳腺癌保乳手术的局部复发应主要通过初始治疗中对乳腺癌病灶局部的处理和术后辅助治疗加以控制,即合理选择适合保乳人群,除外多中心或多灶性病变;保证术中切缘阴性;术后乳腺放疗对瘤床进行加量照射;根据辅助治疗指南进行术后辅助化疗和内分泌治疗;坚持长期随访,早期发现局部复发并进行治疗。 我国女性乳腺癌的发病特点与西方有所不同,其中之一是发病高峰年龄前移,在40岁后已出现乳腺癌发病率的增加。根据WHO关于青年的定义,45岁以下属于青年人群,因此,我国有相当一部分青年乳腺癌人群,她们有着更为积极的社会生活状态,对自身形象的要求也更高。 20世纪90年代以来,随着对乳腺癌认识的不断深入以及一系列大型前瞻性随机对照临床研究证实,保乳手术加术后放疗与传统改良根治术的疗效相近,保乳治疗已逐渐被医师和患者所接受。 保乳治疗的适应证及禁忌证 目前,对保乳治疗的适应证尚存在分歧,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)B06试验将保乳治疗的适应证界定为:肿瘤最大直径≤4 cm;肿瘤局限于乳房或仅累及同侧淋巴结;肿物可活动;肿物与皮肤、胸肌等无粘连;肿瘤与乳房比例适中,肿物切除后外观可接受。由于东方女性乳房普遍偏小,我们认为在采取保乳治疗时,肿物的最大直径不应超过3 cm。 虽然各肿瘤中心对保乳治疗适应证的界定有所差异,但对禁忌证基本上已达成共识。2008年,《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南》对保乳治疗的禁忌证进行了总结:绝对禁忌证包括既往乳腺或胸壁放疗、妊娠期间放疗、钼靶提示弥漫的可疑或恶性钙化、病灶广泛且无法通过单一切口的局部切除达到切缘阴性和良好外形以及病理证实切缘阳性;相对禁忌证包括累及皮肤的活动性结缔组织病、肿瘤>5 cm、灶状阳性切缘、已知存在BRCA1/2突变的绝经前妇女以及≤35岁的年轻女性。值得我们重视的一点是,该指南把年龄≤35岁的年轻女性列入保乳的相对禁忌人群,虽然有研究者认为,保乳治疗对于该人群的意义更为重要,但年轻女性乳腺癌有其自身特点,对这部分人群选择保乳治疗仍须谨慎。 年轻乳腺癌的特点 年轻乳腺癌有其自身的特点,如肿瘤偏大、雌/孕激素受体多为阴性、组织分化差、腋窝淋巴结受累及脉管受侵犯的风险高以及容易携带乳腺癌易感基因BRCA1/2的突变等。 年轻女性乳腺癌难于早期发现,患者就诊时往往肿物偏大,保乳术后局部复发风险相对增高。难于早期发现的原因可能包括致密型乳腺钼靶X线的诊断率不高、对年轻女性缺乏定期有效的乳腺癌筛查等。有研究提示,乳腺超声和磁共振成像(MRI)可早期发现年轻乳腺癌,并可了解肿瘤浸润范围以及是否存在多中心或多灶性病变,有助于判断患者是否适合接受保乳治疗。对于年轻乳腺癌患者,在保乳手术前应进行充分的乳腺影像学检查,评估肿瘤大小,除外多中心病灶,并设计手术切除腺体的范围。乳腺MRI可对保乳手术的决策起到很好的辅助作用。 乳腺癌发病年龄越小往往提示存在携带乳腺癌易感基因的可能性越大。BRCA1基因突变携带者40岁以前罹患乳腺癌的风险是20%,70岁前的风险是80%。对于存在BRCA1或BRCA2基因突变的年轻乳腺癌患者,因考虑到以后残余乳腺和对侧乳腺癌复发或新发的风险,可行患侧乳腺癌改良根治手术、对侧预防性乳房单纯切除联合乳房再造。从治疗和预防乳腺癌的角度来说,这种治疗方法可能比保乳手术更为合适。 保乳治疗后的局部复发问题 有研究提示,年轻女性乳腺癌患者保乳治疗后往往有较长的生存时间,但每增加1年生存时间,乳腺癌局部复发的风险累计增加1%,这提示我们须重视年轻女性乳腺癌保乳术后的局部复发问题。保乳治疗的目的是提高患者的生活质量,但如果在保乳治疗的同时须面临较高的局部复发风险时,则须慎重考虑是否选择保乳治疗。 年轻女性乳腺癌保乳术后的局部复发高危因素除了肿瘤自身特点外,还与治疗因素相关。其中一个治疗因素是外科手术,包括手术范围、切缘状况和外科医生的熟练程度。充分且恰当的外科切除范围是降低保乳术后局部复发的基础。保乳手术乳腺切除术式包括肿物切除、区段切除和象限切除等。象限切除范围较大,局部复发的风险最低,但术后乳腺外观差;肿物切除虽对乳房外形影响最小,但术后乳腺局部复发风险有所增加。因此恰当的区段切除可较好地平衡局部外科根治和术后美容效果。 对年轻乳腺癌患者行区段切除至少应保证2 cm的安全边界,术中冰冻病理检查确保切缘阴性。韦罗内西(Veronesi) 等的研究表明,保乳手术切缘阳性患者的局部复发风险是阴性患者的1倍(17.4%对8.6%)。一项荷兰研究发现,40岁以下乳腺癌患者接受保乳手术后,切缘阳性者10年局部复发率高达58%,而切缘阴性者10年局部复发率为15%,表明对年轻乳腺癌患者行保乳手术时应务必保证切缘阴性,否则局部复发的风险会大大增加。 另一个影响局部复发的治疗因素是术后的综合治疗。放疗作为保乳治疗的重要组成部分,其作用在多项大型临床试验中得到证实,保乳术后的全乳放疗已作为规范写入各种指南。由于年轻乳腺癌患者局部复发的风险高于老年患者,因此放疗作为局部控制的重要手段对年轻患者不可或缺。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)22881/10882试验对5569例Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者保乳术后局部复发情况进行了研究,中位随访5.1年的结果显示,与40岁以上患者相比,40岁以下乳腺癌患者局部复发率明显增加,而对瘤床进行加量照射可将40岁以下患者的局部复发率从20%降至10%。目前保乳术后的放疗主要采用三维适形及调强技术,从而使对靶区的照射更均匀、对周围组织的影响更小。 乳腺癌作为全身性疾病,术后的全身治疗如化疗、内分泌治疗的作用日益凸显,对降低乳腺癌保乳术后局部复发风险亦有重要作用。EORTC 10854试验纳入2795例乳腺癌患者,将其随机分为单纯保乳手术组和保乳手术联合术后36小时内CAF(环磷酰胺+多柔比星+5-氟尿嘧啶)化疗1周期组,结果发现,年龄<43岁是局部复发的独立危险因素,联合1周期化疗后年龄<43岁的患者局部复发风险大大降低。对于受体阳性的年轻女性乳腺癌患者,5年内分泌治疗可降低全身转移或局部复发的风险。 保乳治疗后的心理关注 对年轻女性保乳手术前及术后随访中的心理变化不应忽视。尤其须指出的是,患者接受保乳术后第一个月的心理状态如焦虑、压抑、对自我情感的控制等都优于接受乳房切除的患者。但随着时间的延长,保乳患者往往会因局部复发的风险而产生焦虑,此时更须专业医生给予指导,使患者在生理和心理上得到全面的康复。
甲状腺功能亢进症常见的有Graves 病约占甲亢的60-90%, 以妇女为常见,其次是毒性腺瘤(Toxic Adenoma)和毒性多发性结节性甲状腺肿(Toxic Multinodular goiter)。临床上表现为神经过敏、情绪不稳定、手轻微震颤、心悸、心动过速、房颤、脉压增宽、肌无力、怕热、出汗、大便次数增加、体重减轻、月经不调、甲状腺肿大等。Graves病除上述症状外还有侵润性眼病和胫骨前皮肤水肿。 实验室检查 用于测定甲状腺功能的项目有:T3、T4、FT3、FT4和sTSH。FT3的敏感性超过T3,而FT4的敏感性也超过T4。其原因是T3、T4在循环中绝大部分与TBG或其它蛋白结合,其浓度受TBG变化以及影响TBG的生理(妊娠)、病理(肝炎)、药理(雌激素)等多种因素的干扰,因而特异性降低。FT3、FT4则不受上述因素影响,故更能准确反映甲状腺功能状态。因此,FT3、FT4和sTSH是一个合理组合。第三代TSH试验(sTSH) 据美国第25届甲状腺年会(2002年5月在美国召开)讨论认为sTSH是目前测定甲状腺功能失调和甲状腺激素代替治疗时,个体特异的最好测量方法,因为它能显示甲状腺激素增加或减少微小波动的状态,能提示亚临床甲减或亚临床甲亢,对临床工作有很大的帮助。但是必须指出:丘脑下—垂体轴心(hypothalamic–pituitary axis)必须正常。会议上又指出:血清T3和FT3无异是目前了解甲状腺激素病理生理起非常重要作用,但无临床实用价值,其主要缺点是测定不正确。抗甲状腺药物(ATD)治疗Gvaves病 抗甲状腺药物(ATD)虽然已经应用了50多年,尽管放射性碘已被广泛应用,仍是治疗疗Graves病的主要的药物,常用的有丙基硫氧嘧啶(PTU)和他巴唑(MMI),其作用是抑制T3和T4在甲状腺合成。此外,PTU还可以抑制外周组织中的T4转变为T3。因此在严重甲亢时,用大剂量PTU可以迅速控制症状。MMI在血清中,半衰期为6小时,而PTU只有效11/2小时。但是这两种药物均积聚在甲状腺内。单剂量MMI 30mg 产生的抗甲状腺作用超过24小时。因此,在治疗轻度或中度甲亢时可以每日服用一次。 ATD的免疫抑制作用:在自身免疫甲状腺疾病中可直接影响免疫的反应。⑴在甲状腺细胞内减少甲状腺抗原的表达,并减少前列腺素和细胞素从甲状腺细胞中释放,从而损害免疫的反应。⑵ATD抑制T细胞、B细胞和含抗原细胞(Antigen-presenting Cell)氧基(oxygen radical)的产生,由此可导致甲状腺自身抗体滴度降低。 ATD开始服用时,一般剂量为PTU 100mg/tid或MMI 20-30mg mg/日。大多数病人在治疗6-12周后甲状腺功能恢复正常,从治疗开始每4-6周必须检测FT3,FT4一次。因为FT3恢复正常较FT4为慢。sTSH在FT3、FT4恢复正常数后数月仍处于抑制状态。因此,在治疗开始数月内测定sTSH值的作用有限,当FT4恢复正常时可将剂量减半继续服用,直至FT3和FT4均恢复正常,改为维持量MMI 5mg/日或PTU 50mg/日或PTU 50mg Bid。再服12-24个月。ATD与甲状腺激素联合疗法 在ATD治疗开始,或一个疗程后加服甲状腺素可提高缓解率,这一概念早已提出。理论上,甲状腺激素可以降低血清TSH值,从而使某些维持自身免疫应答的甲状腺抗原下降。这一论点:日本Hashizume等首先于1991年正式进行前瞻性研究。病人服用MMI 30mg/日治疗6个月,然后随机分为两组:一组MMI加甲状腺素,另一组MMI加安慰剂再服12个月,随后停止服用MMI,病人继续服用甲状腺素或安慰剂18个月。甲状腺素治疗组病人的血清TSH和TSH受体抗体均较安慰剂组为低。联合治疗组缓解率(99%)较安慰剂组65%为高。 其后,英国作同样前瞻性研究,联合治疗并不能降低复发率,为何两组研究结果截然不同其理由尚不清楚,有谓可能与种族基因不同和碘摄取量不同有关。妊 娠 甲 亢 妊娠期甲亢的治疗首选ATD。PTU和MMI均能有效控制甲亢,然而文献上多推荐 PTU。其理由为:⑴PTU与蛋白结合量大,通过胎盘慢,优于MMI。⑵妊娠期服用PTU新生儿的先天性畸形头皮缺损较服用MMI者罕见。 早在1980年Momotani就认为新生儿畸型头皮缺损与MMI无关。 1997年Momotani等观察发现:胎儿FT4和TSH平均水平、低FT4和高TSH的发生率在使用PTU与MMI间无明显差别。也证明PTU和MMI在致胎儿甲减方面无差异,从而认为胎儿在子宫内无论暴露于PTU或MMI,在智力、体力、发育及甲状腺功能方面均无不同。 对症状较微、体重增加、FT4轻度上升者可不予治疗,随访观察。甲亢明显者,PTU开始剂量为50-100mg Q8h.或MMI15-20mg/日,治疗开始每2周诊治一次,如临床需要每2-4周测定血清FT4一次以便调整ATD的剂量。血清FT3与脐带FT3浓度无相关。在ATD治疗开始血清FT4先于FT3恢复正常,而且血清FT4浓度与脐带FT4相关。FT4水平回恢复正常后,TSH要在数周或数月才恢复正常,因此,在治疗最初2个月毋需测定血清TSH值,在FT4恢复正常后药量可减半,以后以小剂量维持FT4在正常值范围上1/3。 在心动过速时可暂时应用-受体阻滞剂心得安但不宜长期应用。该药可使子宫收缩引起早产,并通过胎盘,使胎儿发育不良,心动过缓,新生儿呼吸抑制等不良反应。 哺乳期甲亢可服用PTU每日200-300mg,不会使乳汁内PTU浓度升高影响新生儿的甲状腺功能。而MMI在乳汁内浓度较高不宜应用。儿童和青少年甲亢 儿童和青少年Graves病需特别考虑因其治疗效果不如成年人满意。放射性碘不宜用作儿童和青少年期Graves病的治疗。 ⑴放射性碘在儿童可引起甲状腺癌变。 ⑵可能引起基因损伤虽未有资料证实。 ⑶放射性碘治疗后甲减是儿童最不良的并发症,影响儿童的发育、生长和学习。 抗甲状腺药物抑或手术治疗也很难决定。按资料分析儿童抗甲状腺药物治疗的长期缓解率较成年人为低。在另一方面手术治疗术后甲减发病率也很高。术后甲状旁功能减退和喉返神经损伤产生长期负担。据此考虑,最合理的选择是先采用抗甲状腺药物治疗一个疗程1-2年,如复发再治疗一个疗程。ATD的不良反应 小数病人服用ATD可发生不良反应,常见的有粒细胞缺乏症,其发生率为0.2-0.5%,老年人更敏感,常发生于治疗开始数周或数月内,伴有发热、咽喉疼痛。因此,在治疗开始时,必须告知患者,如发生上述症状,必须立即停止服用ATD并用抗生素治疗,同时检查血液有无粒细胞缺乏症。约10%发生皮疹或荨麻疹可用抗组织药物治疗。 服用PTU的病人约15-30%在2个月内出现暂时性转氨基酶升高,曾有报道PTU可引起暴发性肝炎,MMI可导致胆汁郁积性肝炎,虽属罕见一但发生常为致命,常规肝功能监测似非必要,但必须警告患者一旦出现黄疸乏力或尿液颜色变深必须立即停止服用ATD并立即就医。服药前检查血液常规和肝功能。以后每2-4周检查血液常规一次,必要时复查肝功能。 其他罕见的不良应有:血管炎、肾盂肾炎、多发性关节炎、类狼疮综合征(Lupuslike syndrom)和脱发等。甲状腺功能亢进症外科治疗 甲状腺功能亢进症常见的病因有Graves病(原发性甲状腺功能亢进症)、毒性腺瘤(Toxic Adenoma)和毒性多发结节性甲状腺肿(Toxic Multinodular goiter)。一、外科在原发性甲状腺功能亢进症治疗中的地位 原发性甲状腺功能亢进症的治疗,仍存在着分歧的意见,是目前内分泌外科和内科医生主要争论的问题。抗甲状腺药物、外科手术和放射性碘各有其优缺点。虽然对某些治疗方法的选择可能有共同的认识,但对个别病例的最佳方案选择尚有分歧意见。 多数国家一致认为,原发性甲亢病例应首先采用抗甲状腺药物控制症状。在欧洲和日本采用抗甲状腺药物作为第一线治疗者分别为77%和88%,而在美国则截然相反,只有30%甲状腺专家采用抗甲状腺药物作为第一线治疗。 过去20年中,在全球采用甲状腺切除术作为原发性甲状腺功能亢进症的决定性治疗已趋减少,尤其是美国,但在欧洲和日本仍主张选用甲状腺切除术作为原发性甲状腺功能亢进症的决定性治疗。手术提供一个迅速、肯定的疗效,甲状腺功能恢复正常,不需任何其他治疗,且在有经验的外科医生手中,病废率很低。 大多数医生认为Graves病伴巨大甲状腺肿或抗甲状腺药物治疗几个疗程后,甲亢仍复发者宜采用手术治疗。有人认为Graves病伴有明显结节者是手术的绝对指征。因后者约20%为恶性。韩国W.B. Kim 2004 (Clinical Endocrinology 60:719) 对245例甲亢病人进行超声探查有无甲状腺癌。发现86例(35.1%)甲状腺有结节,其中直径为5mm或以上者69例,平均直径为10mm。62例(90%)作FNA检查。对细胞学疑为或确实恶变的8例作甲状腺全切除术及颈中和患侧颈淋巴清扫。8例中只有一例术前可摸到肿大结节。病理组织学报告均为乳头状腺癌。8例中45岁以下者2例(2/155)均为早期,45岁以上者6例6.3%(6/90)均属进展期。癌变发病率为3.3%(8/245)。癌变与甲亢病期长短、严重程度和甲状腺肿大小无关,主要与年龄有密切关系。 术前准备:术前常规用抗甲状腺药物使患者甲状腺功能恢复正常(FT3、FT4值正常)。术前10天加服复方碘溶液(Lugol’s solution)以减少甲状腺充血。不能耐受抗甲状腺药物的病人可使用β受体阻滞剂。常用的有心得安,是一种有效的肾上腺素能β受体阻滞剂,有选择地阻滞各种靶组织的β受体对儿茶酚胺的作用,抑制肾上腺素能活动增进,使甲亢常见的表现如心悸、心动过速、心律不齐、心输出量增加等得到改善。此外还能抑制循环T4转化为T3,从而使T3浓度下降。 心得安的剂量因人而异。一般剂量为40mg,q.i.d。服药约需17-30天才能使脉率维持在每分80次左右。早、中、晚脉率波动不超过10次。病情稳定后加服Lugol’s溶液10-14天,可使术中和术后病情更加稳定。送手术室前按原剂量再服一次,以维持心得安足够的浓度。术后6小时以内,必须按术前剂量继续服用,以防发生危象。如果脉率每分钟在100次以上,增加10mg,如脉率在70次以下减少10mg。鉴于循环甲状腺激素,手术后平均7.2天才恢复正常,因此,术后一周仍须维持足够的心得安浓度。心得安可以加强胰岛素的低血糖作用,术后患者如因呕吐不能进食,必须静脉滴注葡萄糖以防发生低血糖。 心得安禁忌症:有哮喘史,慢性肺病和气管痉挛,窦性心动过缓,II度以上房室传导阻滞,充血性心力衰竭,妊娠早期等禁用。 手术方法:如何避免甲亢复发是目前研究的热点,手术的目的是缓解患者的甲亢和排除甲亢复发的可能性。复发的原因,大多数与残留腺体大小有密切关系,残留腺体越大,复发率越高。一般认为残留腺体少于6-8g,可使术后复发率降低到5%以下。切除腺体越多,甲状腺功能减退(甲减)的机会越多。但是,现在认为术后甲减不是并发症,只需服用左旋甲状腺素(Levo-thyroxine)即可。 Sugino等(1995年)报道728例甲状腺次全切除术治疗的原发性甲亢患者,用多因素分析,探讨早期复发的原因,分析的因素包括年龄、性别、药物治疗持续时间、切除甲状腺组织的重量、残留腺体大小、术前促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平和抗微粒体血凝抗体(MCHA)滴度。所谓早期复发是指术后一年之内TSH受到抑制,且持续至少6个月。残留腺体和切除的甲状腺组织重量平均分别为5.0和65.4g。随访结果早期复发者106例,占14.6%,其中59例(55.7%)是亚临床甲亢,即甲状腺激素水平正常,只有TSH受到抑制。据此,作者认为术前MCHA滴度或TRAb血清水平高的患者,残留腺体需更小些,以避免术后复发。而在Lennquist的一组病例中,残留腺体为原来腺体重量的25%,而复发率低于2%,但他的病例甲状腺总重量一般为20g,比Sugino的病例平均重量为65.4g轻得多。同样是残留腺体平均5.0g,但复发率竟相差数倍,何以解释呢?Lennquist认为这可能是不同地区的居民之间流行病学不同,以致比较和传递不同组别的结论很困难。因此,每位作者必须根据自已的计划,详细记录本地区居民治疗的结果加以介绍。至于术前MCHA滴度和TRAb水平高与术后早期甲亢复发密切相关一说很难证实。 Okamoto等(2000年)将1981年~1994年,14年间579例Graves病作甲状腺次全切除术的患者分为两组:甲组1981年~1990年共436例,乙组1991年~1994年共143例,进行回顾性分析,分析因素为:性别、发病年龄、切除甲状腺组织的重量、残留腺体大小。性别和年龄两组之间无差异。甲组残留腺体重量平均为6g,乙组残留腺体平均为4g较甲组为小。甲组切除甲状腺组织重量平均为62.2g,乙组切除甲状腺组织重量平均为82.4g较甲组为重。甲组术后复发率为8%,甲减率为10%;乙组术后复发率为3%,甲减率为51%。Okamoto认为两组除残留腺体大小不同以外还有其他方面因素,因此术后甲状腺功能失调除残留腺体重量外还可能有其他因素。 有人认为一侧腺叶全切除,对侧腺叶大部切除术治疗原发性甲亢,可更准确估计腺体总体大小和残留腺体的重量。 总之从疗效和安全性来看,原发性甲状腺功能亢进症的手术治疗应切除甲状腺组织多少仍存在着分歧意见,文献上报道大多数是回顾性分析,很少有前瞻性研究,各地区应根据本在区流行病学不同,和可能导致术后复发的原因,作一前瞻性研究,定出本地区的治疗方案。二、毒性腺瘤(Toxic Adenoma)和毒性多发结节性甲状腺肿 (Toxic Multinodular goiter) 单发结节要肿大到2-3cm直径才出现甲状腺功能亢进,组织学上是滤泡状腺瘤,常是一叶摸到一个大的结节,而对侧叶萎缩。相反,毒性多发结节性甲状腺肿,整个甲状腺肿大呈结节感。这类病人常见于年龄较大,在自主性产生甲状腺激素之前,甲状腺已肿大多年,摄入过量的碘可诱发甲亢。甲状腺激素由自主性甲状腺组织产生不受TSH控制。体检时可摸到从小到大的结节。甲状腺肿大有时可伸延至胸骨后。化验室检查TSH值受到抑制,T3值明显升高,T4值升高较少。TRab和TPOab不存在与Graves病不同。 治疗:最有效的方法是手术切除有自主功能的甲状腺组织。常用的方法有腺叶切除术或甲状腺次全切除术。
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