杨隆秋
副主任医师
4.0
麻醉科刘训华
副主任医师
麻醉科主任
麻醉科孙磊
主任医师 教授
4.0
麻醉科贺桂文
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4.0
麻醉科沈隽
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陈艳玲
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Progress of NMDA Receptor and its Regulation and Control of Narcotic Analgesia孙 磊综述 姚尚龙 审校【摘要】NMDA受体是目前研究最为深入的兴奋性氨基酸受之一,其兴奋性在生理及病状态下都具有重要临床意义.已有研究表明NMDA受体对诱发和维持疼痛状态中的中枢敏感性及疼痛记忆意识具有重要作用.研究发现在许多环节上可调控NMDA受体。如何选择NMDA的调控与理想疼痛治疗效果是我们研究的重要课题。本文就NMDA受体及其调控与麻醉镇痛研究进展作一综述。【关键词】NMDA受体 调控 镇痛Abstract: NMDA receptor is the most in-depth study of excitatory amino acids by one of its excitement of the physiology and disease states have important clinical significance. Research has indicated that the NMDA receptor-induced pain and maintenance of the central state of sensitivity and awareness of pain and memory play an important role, the study found that in many areas of NMDA receptors can control. NMDA how to choose the control and treatment of pain is the ideal of the important issues covered in this paper on the NMDA receptor and its regulation and the start of narcotic analgesic Progress Review. Key words: NMDA receptor;Regulation;Analgesia随着麻醉疼痛研究的深入,NMDA受体成为最热门的研究课题之近年的研究表明:NMDA受体在生理状态下,对神经系统的发育,学习、记忆起着关键作用,NMDA在病理状态下研究表明对诱发和维持疼痛状态中的中枢敏感及疼痛记忆意识具有重要作用,NMDA受体及其调控还与麻醉疼痛有着密切的关系。一 NMDA受体及其特性:NMDA受体(N-Methyl-D-Aspartate Receptor、NMDAR)是一种离子型的谷氨酸受体,属于配体门控离子型通道的超家族。因其对合成的谷氨酸样的激动剂-NMDA的特异性结合而得名。是兴奋性氨基酸受体的一种,因NMDAR在中枢神经系统(CNS)兴奋突触传递而影响兴奋性神经递质——谷氨酸变化,对神经神可塑性及神经退化等有决定性作用,进一步影响我们的临床疼痛与镇痛而受到特别关注。天然的NMDAR是由NR1、NR2、MR3三种亚基组成的异聚体[1]其中NR1是基本的功能单位,NR2在很大程度上决定了受体的性质,而NR3在NMDAR中主要发挥抑制作用[2](也有学者[3]发现NR3A或NR3B与 NR1联合装配形式兴奋甘氨酸位点)。NR1有8种剪接体。NR2有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D四种亚基,NR3有NR3A、NR3B二种亚基[1]。到目前为止,共发现了七种NMDAR的亚基,天然的NMDAR的具体组成形式仍不清楚。一般认为NMDA受体经作者单位:435000 武汉大学医学院湖北省黄石市中心医院麻醉(疼痛)科 孙磊 430022 华中理工学院同济医学院协和医院麻醉科 姚尚龙过3次跨膜,依次 M1M3M4段,而膜内段M2为面向胞内嵌于胞内的环、糖基N末端位于细胞外,C末端位于细胞内[4]。最近,有关疼痛资料中NMDAR的作用主要明确其亚单位成份的关系,其中NR2B亚单位信受关注。NMDARs显示有许多与其它配体门控离子通道不同特性:(1)受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道;(2)同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂(coaponist)以有激活NMDAR;(3)在静息膜电位,NMDA通道被细胞外镁所阻断,而只有同时去极化和结合激动剂下开放。NMDA受体的亚单位是由3个同源序列的基因家族编码的,分别决定NMDA受体亚单NR1、NR2A-2D、NR3A产物表达。这些基因都分布在常染色体上。NMDA受体广泛分布中枢神经系统,在中枢神经系统中不仅对神经信号的传递和基因表达的调控起着主要作用[5]而且还影响大脑的认知功能和脑细胞的生长发育[6],但过度激的NMDA受体是许多神经系统疾病的病因,末稍组织或神经损伤引起的疼痛与NMDAR的激活有关。NMDA受体只有同时去极化并和激动剂结合才打开,使得谷氨酸—脑和脊髓的主要兴奋性的神经递质表现其突触后效应,产生痛觉过敏。也可使大脑产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害[7]。二 NMDA与疼痛及疼痛记忆“疼痛”是与业已存在的或潜在的组织损伤相联系的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛是机体的警告反应。是人类的主要生命指征。(呼吸、脉搏、体温、血压等)之一,对于疼痛有好、有坏之分。急性疼痛称为“好痛”,其意义在于警示作用。与此相反,持续三个月以上,难以治疗的慢性疼痛,对于身心健康和生活质量起很大的破坏作用,故称为坏痛,这样的疼痛往往不仅是一种症状,现代认为这种疼痛就是一种疾病。也有称为慢性疼痛。无论是急性疼痛还是慢性疼痛均与机体的NMDA受体激活增高有关。传统的观点认为:阈上伤害性刺激导致传导Aδ纤维和慢传导C纤维的激活,该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元再通过前侧束到达丘脑上结构(丘脑边缘系统大脑皮质);在脊髓水平,疼痛可产生运动神经和自主神经反射;通过脊髓反射,疼痛还可导致心率、呼吸频率增快以及应激激素的分泌。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质的释放,(包括谷氨酸等)神经递质与后角细胞的受体相结合,其结果细胞钙升高。从而激活细胞中快速早期基因(如Cofrs基因等)表达,进而蛋白质合成增加(如受体蛋白↑),神经化学敏感性提高(即中枢致敏),强烈、持续的疼痛刺激还可激活NMDA受体成为中枢致敏进一步增强的主要原因。现代则认为是痛觉过敏(简称“痛敏”)。是指组织损伤,炎症状态或持续伤害性刺激下神经纤维对痛的感受阈值降低,感受性提高的一种现象[8]。此现象可分为原发性痛敏和继发性痛敏,前者是对来自损伤部位刺激反应的痛感受性增强,后者是指对来自损伤区周围正常部位的刺激发生过强的反应[9]。许多实验表明,向脏器施予一些化学物质诱发炎症时,通常可使支配脏器的神经纤维的感受性发生变化,表现为:①低阈值纤维自发放电增强(在不给予刺激兴奋时);②高阈纤维的阈值降低在非伤害性刺激下也强烈发放;③本来对机械刺激不敏感的沉默纤维变得对该刺激敏感,即使是脏器的正常生理性刺激也传使其兴奋[10]。这种反应称之为内脏痛觉过敏。动物形态学研究已验明末鞘躯体组织内无髓鞘和有髓鞘神经轴索上存在NMDARs[11],NMDARs在人类腱组织(tendon)上有所表达[12]。同时谷氨酸浓度增加暗示与来自慢组织的慢性疼痛发痛机制有关。与末鞘存在NMDARs相一致,局部注射谷氨酸或NMDA可导致动物感受伤害行为[13],而可被末鞘给予NMDAR拮抗剂所减弱。末鞘给予一种非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801,可产生有如局部麻醉剂的效应[14]。炎症过程中末鞘神经纤维上NMDARs数量增多,可能亦有助于末鞘致敏[15]。显而易见无论是中枢、还是末鞘的NMDA受体的疼觉过敏。有助于伤害刺激诱和维持神经过兴奋。机体的不愉快的感觉和情绪体验还表现在疼痛意识的形成与记忆。目前认为其形成是脑的大范围及各层次脑神经元的共同参与结果。研究表明,基底前脑及丘脑的胆碱传纤维向内皮层的投射是引起选择性注意力的基础;而脑干向丘脑的投射纤维绝大多也是胆碱能的,在疼痛的清醒状态中起重要作用[16]。有学者在实验结果上加以推理认为:疼痛的记忆是由皮层内谷氨酸及其NMDA受体决定的[17]。现已有相关实验支持谷氨酸及其NMDA受体在疼痛记忆中形成中的作用,如痫大发作而引起疼痛消失时。新皮层内的NMDA受体通道是关闭的[18、19]。在静脉麻醉药氯胺酮就是一个特例。在 亚麻醉剂量时可阻断NMDA受体而导致疼痛意识消失[20]。在疼痛意识形成时,需要外界刺激信号达到或超过某一阈值方可使CNS内谷氨酸释放增加,继而激活NMDA受体,因此,可以认为NMDA受体通道的开放是否决定了疼痛意识的产生和不同的水平表现,谷氨酸的释放可能亦有一阈值存在基中。三 NMDA调控与镇痛NMDA受体位点调节。NMDA受体除含有Mg2+结合位点外,还含有Zn2+,H+、多胺,甘氨酸、谷氨酸和苯环利啶(Phencgclidine,PCP)结合点。Zn2+和PCP与NMDA受体上的位点结合后可非竞争性拮抗NMDA的兴奋效应。甘氨酸则加强NMDA的兴奋效应。NMDA受体选择性的激动剂有NMDA,鹅羔氨酸,喹啉酸,半胱氨酸等。NMDA作用于该受体较内源性谷氨酸效应强10—100倍。NMDA受体有竞争性和非竞争性两类拮抗剂。前者作用于兴奋性氨基酸的识别位点,竞争性地阻滞兴奋性氨基酸与NMDA受体的结合,主要有AP5、AP7、CPP,CGS19755等;后者作用于NMDA受体离子通道或调节位点,有氯胺酮,PCP,detromethorphan、MK-801等,其中MK-801应用较普遍,它对NMDA通道的阻滞呈应用依赖性。NMDA受体-NO-cGMP通路调节。NMDA受体-NO-cGMP通路参与中枢神经系统伤害性信息传递,神经元兴奋的维持等生理过程。其过程为:神经元突触前膜去极化使谷氨酸释放到突触间隙与NMDA受体或兴奋性氨基酸的其他受体结合,受体通路开放。Ca2+内流与钙调蛋白(CaM)结合,在NADPH协助下,激活NO合成酶(NOS),催化精氨酸(L-Arg)生成NO,NO激活鸟苷酸环化酶(GC)使cGMP生成增加。最近有学者用组织化学的方法在福尔马林疼痛模型上研究发现[21]异氟醚抑制大鼠脊髓的NADPH-d阳性神经元的数量,这些研究结果均提示NMDA受体-NO-cGMP通路参与了异氨醚镇作用的调制过程。内源性调节剂。内源性的强腓肽,渗透压、氧化剂,H+。硫酸类固醇和Zn2+对NMDA受体均可产生抑制作用,而花生四烯酸,组胺和多胺类则可产生增强作用。胺类可使NMDA受体对甘氨酸的依赖,也可使受体功能重组。胞内蛋白与NMDA受体相互作用。胞内微管系统不仅影响NMDA受体的分布,而且影响有活性的PSD-95蛋白质家族与NMDA受体亚单位的C末端结合。PSD-95蛋白家族中每种蛋白质含3个PDZ区域,其中第2个PDZ区因其同NMDA的NR2的C端的基因编码序列相近而有很高的亲和性,可促使受体簇集。一种含有与PDZ区结构相反的酸蛋白S-SCAM分子突触的基架分子、它既可与NMDA受体相互作用也可与PSD-95相互影响[22]。NMDA受体的酪氨酸磷酸化。酪氨酸激酶可增强NMDA受体介导的神经细胞的反应,Src为一种内源性的调节NMDA受体的酪氨酸活酶、激活后的Src促使NMDA的NR2磷酸化,增强NMDA受体功能,使它受谷氨酸盐刺激时Ca2+内流上升[23],并与突触的形成,成熟及NMDA受体对胞外的反应性升高有关。此外Src的激活还可以改变受体对Zn2+的敏感性,减轻外周Zn2+对受体的强抑制[24]。NMDA受体的丝氨酸苏氨酸磷酸化。PKC的激活可使NMDA受体磷酸化增强,使受体功能增强,主要增加了受体通道的开放和降低了胞外Mg2+与受体的亲和力。PKA和依赖Ca2+—钙调蛋的蛋白激酶的蛋白激酶II也可使不同亚单位相应丝氨酸,苏氨酸位点磷酸化。间接改变NMDA受体功能,钙调磷酸酶则可进入NMDA受体,缩短受体开放的时间[25]。 基因转录、翻译对NMDA受体表达的影响。NMDA转录时可有多个起始位点,NR2主要起始点周围的150个碱基可影响NMDA的NR2B的表达,在转基因鼠神经元的研究中,NR2B基因起动了区域的800个碱基可限制的表达[26]。mRNA的5’非翻译区通常很长,NR2A的5’非翻译区至少有282个碱基。Wood[27]等在离体研究时发现,NR2A的mRNA拥有不同的5’非翻译区,如果移去大多数的282个碱基的基酸的mRNA的5’非翻译区可使NR1/MR2A介导的电生反应放大100倍,如仅移去其上游的AUG则只增加受体的翻译。若使mRNAr5’非翻译区其中的15个碱基发生突变则可能解除对受体翻译的抑制。综上所述 NMDA受体在痛觉过敏形成中有重要作用。NMDA的调控对NMDA的激活与失活在麻醉疼痛上具有很重要的临床意义,然而过度抑制NMDA的活性与数量,即出现包括疼痛意识在内的意识缺陷,机体免疫等副作用。如氯胺酮的亚麻作用等。根据NMDA受体的NR2B亚基选择性拮抗剂的高效性,副作用小特点,NR2B的选择阻滞可能会成为麻醉疼痛治疗的一个有效位点。参考文献1 Raymaond ,Joffrey cp. 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Modlulation of NMDA receptor-dependent calcium influx and gene expression through EphB receptors. science, 2002: 295:491-495.24 Wang YT, salter MW.Regulation of NMDA receptors by tyrosine kinases and phosphatases. Nature, 1994.369:233-23525 Lieberman DN , Mody I. Regulation of NMDA channel function by endoginous Ca2+-dependentphosphatase. Nature,1994, 369 :235-23926 Sasner M, Buonamno A. Distinet N-mety-D aspartate-2B subunit gene sequences confer and developmental specific expression. J Biol chem.,1996,271:21316-21322.27 Wood MW, VanDongen H, VanDogen A.The 5’-untranslated tegion of the N-methyl-D-aspartate receptor NR2A subunit controls efficiency of translation J Biol chem. ,1996,271:8115-8120.
综述 冯晓平1 审校孙磊2 1湖北省黄石市中心医院妇产科 2 湖北省黄石市中心医院麻醉科 摘要 卵巢癌的浸润和转移是传统抗癌治疗难以克服的主要障碍。最新发现卵巢癌等肿瘤细胞的十大特征和机体存在许多新发现的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌极易发生转移,加强对抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌转移的最新策略和方向。关键词 卵巢癌 细胞凋亡卵巢癌转移的基因 卵巢癌转移蛋白 抗凋亡 细胞因子 神经营养因子 卵巢癌转移New Progress of the molecular biology of ovarian cancer cell apoptosis and metastasisSummary Feng Xiaoping revisers Sun Lei In Huangshi Central Hospital of Obstetrics and Gynecology in Huangshi Central Hospital AnesthesiologyAbstract ovarian cancer invasion and metastasis is difficult to overcome the major obstacles of the traditional anti-cancer therapy. Ten characteristics of the newly discovered ovarian cancer tumor cells and the body there are many newly discovered anti-apoptotic proteins. Ovarian cancer can easily shift to strengthen against apoptosis protein is effective prevention and treatment of ovarian cancer metastasis latest strategy and direction.Keywords ovarian cancer cell apoptosis in ovarian cancer metastasis gene transfer of ovarian cancer protein anti-apoptotic cytokines neurotrophic factor metastasis of ovarian cancer一般认为细胞凋亡(aplptosins)是在生理或病情条件下,由基因调控的细胞主动程序化死亡过程,在正常情况下卵巢癌细胞脱离原组织时,即启动凋亡过程,因而不会形成远离部位的增殖即转移。机体内还存在细胞免疫和体液两大系统。机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫(巨噬细胞、T细胞、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等)为主,对于病毒诱发的肿瘤,体液免疫亦起着重要作用。免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用:即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长。卵巢癌肿瘤的浸润和转移是传统抗癌治疗难以克服的主要障碍,也是恶性肿瘤导致患者死亡的主要原因,是一个复杂、多步骤的癌细胞与宿主细胞相互作用的连续过程[1,2]。本文就卵巢癌的转移是建立在卵巢癌细胞凋亡与抑制凋亡的分子生物学基础上的相互作用的复杂过程综述如下。(一)卵巢癌肿瘤细胞的新特征最新观点认为肿瘤具有以上十大特征:[3]①自给自足生长信号(self-sufficiency in Gronth Signal); ②抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigronth Signais);③抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death); ④潜力无限的复制能力(Limtless Replicative Polenlial); ⑤持续的血管生成(Sustained Angiogenesis); ⑥组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis); ⑦避免免疫摧毁(Avoiding Immcine Destructou); ⑧促进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation); ⑨细胞能量异常(Deregulation Cellular Energeties); ⑩基因组不稳定和突变(Genome Inslability and Mutation)。(二)抑制卵巢癌转移的基因和蛋白 E-cad 上皮型钙黏附素是介导细胞间连接的重要黏附分子,与卵巢ca的浸润、转移有着密切关系。E-cadherin是钙依赖性细胞间连接的细胞黏附分子,其C-末端与细胞质的连接素相连并通过这一分子与细胞肌动蛋白微梁系统发生结构上的联系,它主要介导同种细胞间的黏附反应,并起到细胞骨架作用,因此它的表达程度及功能状态直接影响着卵巢癌细胞的脱落和再附着。当E-cadherin活性正常时卵巢癌细胞间连接紧密,使癌细胞不易脱落转移,而E-cadherin功能障碍时,将导致细胞间黏附作用下降和极性紊乱,这对于卵巢癌来说意味着浸润生长和转移,即E-cadherin是一种癌侵袭、转移的抑制因子[4]有学者研究[5]在对卵巢癌研究中发现,E-cad蛋白在卵巢癌原发灶中表达阳性率为30%,其中有淋巴结转移者均为阴性,无淋巴结转移者表达率为46.2%,差异有显著性,说明E-cad蛋白的表达与卵巢癌淋巴结转移呈负相关。TLMPs为内源性的组织抑制因子(tissueinhibitors of metalloproteinases,TIMPs)。目前已知的TLMPs 主要有三种TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3其氨基酸序列均有部分同源性。在良性卵巢浆液性肿瘤中,TIMP-1与MMP-9阳性例数比值为1(2/2),而在交界性和恶性卵巢浆液性肿瘤中TIMP-1的阳性例数只占MMP-9阳性例数的一半左右[6],说明TIMP-1在交界性和恶性肿瘤中并不足以拮抗MMP-9的作用,这种TIMPs与MMPs基质金属蛋白酶平衡的破坏,促进了恶性肿瘤的发生。无淋巴转移者TIMP-1的阳性表达率比有淋巴结转移者高,这再次说明了TIMP-1对肿瘤的侵袭、转移的抑制作用。故人合成的MMPs抑制剂可能成为卵巢癌治疗的一种手段。(三)促进卵巢癌转移的基因和蛋白 层黏连蛋白 层黏连蛋白(laminin,LM)是一种基底膜糖蛋白,通过与其受体(laminin receptor,LM-R)结合能调节细胞的黏附、扩散和迁徙。卵巢癌细胞表面含有大量LM-R,与基底膜的主要成分LM结合,使癌细胞更易与基底膜黏连,其在卵巢癌细胞的黏附、扩散和迁徙过程中起重要作用。Kohiberger[7]对70例卵巢浆液性癌(FIGO-IV期)标本,采用免疫组化法检测基底膜中laminin的表达,在多因素分析中,发现基底膜出现laminin染色阳性与患者生存期缩短显著相关。Byers等[8]报道,卵巢浆液性腺癌患者的腹水中层黏连蛋白的水平高于正常腹腔液体,而血浆中层黏连蛋白的水平在卵巢癌组与对照组之间无显著差异。基质金属蛋白酶(MMPs)近年来研究表明,肿瘤细胞周围的ECM降解是癌细胞发生浸润的必要步骤,而MMPs是导致ECM包括基底膜降解的重要醇类之一。MMPs是一组含有Zn2+的能够降解绝大多数细胞外基质的肽链内切醇,通常在中性条件下发挥活性,有Ca2+参与时活性最大。它们在许多生理病理过程中发挥着十分重要的作用。MMP-2、MMP-9的过度表达与人类卵巢癌的侵袭、转移密切相关[9,10]。Campo[11]采用免疫组化方法研究了卵巢浆液性肿瘤的基底膜及MMP-2的表达,他们发现,良性腺癌及未发生微小浸润的低度恶性肿瘤,其基底膜是完整的,MMP-2无表达;而已发生浸润的或有腹腔种植、淋巴结转移的恶性肿瘤,其基底膜紊乱消失,MMP-2中至强阳性表达。低度恶性的肿瘤细胞早期浸润的标志是单个或簇状微小的浸润细胞,周围基底膜局灶性紊乱,层黏连蛋白及IV型胶原完全丧失,MMP-2强阳性表达,MMP-2的阳性表达是其发生浸润的早期信号,说明MMP-2在卵巢肿瘤组织基底膜的降解过程中发挥了很重要的作用,从而有利于肿瘤的浸润和转移。Huang[12]在研究90例卵巢上皮性肿瘤中发现,MMP-9蛋白的高水平表达与肿瘤细胞的强侵袭性显著相关。Ets-1 Ets-1原癌基因是一个转录因子,它的作用是激活转移相关分子。Davidson[13]等报道的67例卵巢癌渗出液中,有24例癌细胞中有Ets-1的mRNA表达,且在90例卵巢癌实体病变中有34例Ets-1在肿瘤细胞和间质细胞均有表达。并且发现Ets-1在渗出液中的表达与碱性成纤维细胞生长因子表达有关;在实体癌中,Ets-1的表达与VEGF、bFGF、IL-8有关。Ets-lmRNA的表达对细胞转移具有上调作用。在单因素生存分析中,发现Ets-1的表达与卵巢癌不良预后有关,可作为进展期卵巢癌预后标记物。(四)神经营养因子与卵巢转移神经营养因子家族作为一类生长因子在维持中枢神经系统神经细胞的存活、分化等方面起着重要的作用。近年研究发现,脑源性神经营养因子BDNF与卵巢癌的侵袭转移有关。脑源性神经营养因子BDNF主要分布在大脑皮层、髓质、小脑、海马等中枢神经系统,主要由脑组织细胞合成,是一种能够维持中枢神经系统多种神经元存活及促进神经细胞分化的碱性蛋白分子。其通过与其受体酪氨酸激酶B(TrkB)结合,对细胞增殖、分化有着重要的促进作用。神经营养因子通过作用于Trk·酪氨酸激醇受体家族,进而激活其下游信号转导通路(磷脂酸肌醇 3-激酶信号转导通路和丝裂原活动蛋白激酶信号级联通路),通过抑制促凋亡蛋白BAD的表达同时促进抗凋亡蛋白Bcl-2及CREB的活动及表达,从而发挥其维持细胞存活的作用。失巢凋亡[14]是由于细胞与细胞外基质及其他细胞失去接触而诱导的一种程序化死亡形式。与正常细胞不同,癌细胞具有失巢凋亡抑制的能力,失巢凋亡抑制是转移癌细胞在循环体系中生存的先决条件,发生在肿瘤转移的起始阶段,抗失巢凋亡抑制是肿瘤治疗的最新策略[15]。失巢凋亡抑制在卵巢癌的转移和化疗耐受中发挥重要作用[16]。而TrkB是一种抑制失巢凋亡和诱导转移的蛋白,TrkB及其配体脑源性神经营养因子BDNF主要在神经母细胞癌中高表达,BDNF/TrkB信号通路激活与神经母细胞癌的转移、化疗耐药及不良预后有关。有学者[17]等采用RT-PCR、Westornblot方法检测TrkB在卵巢上皮性癌细胞系OVCAR-3中的表达,从而研究发现TrkB可能是介导卵巢癌失巢凋亡抑制的因子,而BDNF是TrkB的高亲和力配体,细胞受到相关信号刺激后BDNF从细胞质中释放到细胞外,与全长形式而大量表达于细胞膜上的高亲和力受体TrkB的胞外区结合,受体二聚体化及胞质部分的激酶区域的特异的酪氨酸残基磷酸化而激活,形成信号传导通路下游接合分子的结合部位,从而介导信号下传。(五)细胞因子与卵巢转移白细胞介素6(mterlcukin-6)白细胞介素6(IL-6)是一种多功能细胞因子,它与多种肿瘤和疾病的发生、发展存在密切关系。IL-6在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤发生等方面发挥重要作用,尤其是其与肿瘤生长的密切作用,使之成为抗肿瘤治疗中重要的细胞因子之一。大量研究报道,在卵巢癌患者血清及腹水中IL-6的表达异常升高[18]。(六)Survivin的抗凋亡与卵巢癌转移Survivin为一种新发现的蛋白,它的主要生物学功能是抗凋亡,是目前已知作用最强的凋亡抑制蛋白。Survivin具有进化上高保守的凋亡抑制功能,能以特征性的结构直接或间接抑制caspase依赖或caspase不依赖的凋亡途径,有效地对抗细胞的凋亡过程。Survivin可能参与了调节肿瘤血管的形成。Zhu[19]等通过免疫组化和免疫印迹技术检测肝癌认为:Survivin在血管形成的中间环节可能具有重要意义,对肿瘤细胞的浸润、迁移起重要作用,但是其具体作用机制尚待进一步研究。Kleinberg[20]等分析了卵巢癌患者胸腹膜腔渗出液中Survivin的表达,Survivin作为一种新的凋亡抑制蛋白不仅能够抑制细胞凋亡,参与细胞周期的调控,而且与肿瘤转移复发有关,但具体的作用环节还不清楚。随着对Survivin研究的进一步深入,靶向Survivin的阻断性抗体免疫治疗、基因治疗及开发相应新的抗肿瘤药物将具有重大意义。综上所述:卵巢癌在通常情况下机体的癌细胞凋亡程序启动和抗肿瘤免疫系统激活是不会发生卵巢癌的转移,最新发现卵巢癌等肿瘤细胞的十大特征和机体存在许多新发现的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌极易发生转移,加强对抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌转移的最新策略和方向。参考文献
张青冬 综述 孙磊 审校妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus , GDM)是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常,是妊娠期最常见的并发症之一。各地文献的报道因人口差异和诊断标准不同其发病率由1%~14%不等。近年来,美国报道的GDM发病率为3%~5%[1]。我国学者针对全国18个城市的1万多例孕妇的前瞻性研究结果显示,采用不同诊断标准,我国GDM发病率为.3%~5.1%[2]。最近的研究显示,GDM的发病与体重指数(BMI)的变化有着极强相关性,肥胖是体重指数的变化首要因素,孕前体重指数>27的孕妇发展成2型糖尿病的风险,为体重指数<27的孕妇的8倍(OR为8.7,95%C1为2.3~32.9)[3]。孕前体重量每增加1kg,发展成2型糖尿病的风险则升高40%(OR为1.4,95%C1为1.2~1.6)[4]。本文就GDM与体重指数及治疗综述如下:一、体重指数与妊娠期糖尿病1 体重指数的计算方法 BMI=体重(公斤)除以身高(米)平方。世界体重组织拟定的世界标准是BMI在18.5~24.9时属正常范围。BMI>25为超重,BMI>30为肥胖。全美卫生研究所(NIH)推荐医生参照以下三项因素评估患者是否超重:(1)BMI腰围—测量腹部脂肪与肥胖相关的疾病的危险因素。(2)臀围。(3)腰髋比。2 肥胖增加GDM风险 Jang[4]等研究结果显示BMI≥20.9的孕妇患妊娠糖尿病的危险是BMI<19.1者的2倍。BerRovitz等研究发现BMI>32.9孕妇糖尿病的危险是BMI27.3~32.9组282倍,是<27.3者3.82倍。目前向心性肥胖越来越受到重高,腰围、臀围、腰髋比(Waist—hipration , WHR)已成为重要指标,特别是WHR。Branchtein [6]等孕28周既往无糖尿病病史的孕妇的一项研究显示,WHR和腰围每增加1个标准差,前者为0.06,后者为8cm,血糖水平分别升高0.11mmol/L和0.13mmol/L,zhang[7]等以0.629~0.705为参数对妊娠前孕妇WHR与妊娠期糖尿病的关系研究发现,WHR0.706~0.742组相对危险度为2.74,WHR0.73~1.620组为4.02,该研究说明,WHR可能是妊娠糖尿病的极其重要的危险因素。3 肥胖原因的新发现 脂肪组织是肥胖、IR发生的重要部位[8]。肥胖个体不仅表现为脂肪组织质量和体积增加,更体现在脂肪细胞内甘油三酯代谢的异常、脂肪合成和分解代谢的异常[9]。尤其内脏脂肪,其脂肪合成、分解代谢较皮下脂肪更为活跃[10]。AQP7作为脂肪组织转运甘油的通道,影响着甘油三酯代谢。有研究证实AQP7蛋白在内脏脂肪较皮下脂肪的表达明显增多,推测内脏脂肪AQP7对肥胖、IR有一定的作用。动物实验已证实AQP7表达下调或其功能缺陷可能是肥胖、IR的发病机制之一[11-12]。AQP7缺失小鼠,从最初的血张青冬:武汉大学医学院黄石市中心医院妇产科副主任医师孙 磊:武汉大学医学院黄石市中心医院教授清甘油浓度下降导致血糖偏低,逐渐进展为成年后的严重肥胖和IR,或在给予高脂高糖饮食后幼年即出现肥胖[12]。Hibuse等[13]认为AQP7缺失或减少后脂肪细胞甘油排出障碍,细胞胞内甘油浓度升高,使甘油激酶活性升高,促进甘油再酯化,加速了甘油三酯在脂肪细胞内的积聚,脂肪细胞肥大,脂肪组织增加引起机体发生肥胖。Mallafre等[11]则证实重度肥胖妇女(BMI≥40.0kg/m2)皮下脂肪AQP7mRNA表达量低于正常组及轻度肥胖组(BMI<40.0kg/m2),但轻度肥胖组与正常组AQP7mRNA表达量无差异。因此推测肥胖人群存在AQP7表达下调或功能缺陷。4 肥胖致妊娠期糖尿病的新发现 肥胖的脂肪组织与GDM的发生、发展的进展较快,目前发现GDM与Chemerin和FABP4脂肪因子的发病关系密切。①Chemerin因子与GDM Chemerin是一个分子质量为16kDa的具有趋化性的分泌蛋白,作为抗原提呈细胞聚集的特异趋化因子,在控制炎症和创伤引起的免疫反应发挥着重要作用。Chemerin是一个新的脂肪细胞因子,影响着脂肪细胞的分化和代谢,并调节脂肪组织胰岛素敏感性[15]。Chemerin与糖脂代谢紊乱和IR有重要的关系。尤其是Chemerin水平与腰围、WHR的明显相关性,即腹型肥胖明显者,血浆Chemerin水平升高越明显,表明它与以向性肥胖为主要特征的IR有关。HbA1c是影响血浆Chemerin水平的独立相关因素。多个大型糖尿病临床研究及其他相关研究已证实,HbA1c控制在合理范围对避免远期心血管事件的发生意义重大[16]。体外研究表明Chemerin可诱导细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化[17],其通过激活3T3L-1细胞中ERK1/2而起着促进阻力血管纤维化而促进高血压的形成[18]。该酶已被证实对在高血压发生发展中有重要作用的血管平滑肌细胞增殖作用有极大影响[19-20]。因此,Chemerin可能是一个与肥胖、IR、糠尿病和高血压的发生有关的细胞因子,与机体糖脂代谢及血压调节有重要关系。②FABP4因子与GDM 胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能降低是GDM发病的重要因素。脂肪细胞脂肪酸蛋白(FABP4)是一种脂肪细胞因子。近年来研究发现FABP4与代谢综合征及2型糖尿病发病关系密切[21]。FABP4是脂肪酸结合蛋白家庭中的一员,相对分子质量为14 588 000,由134个氨基酸组成。人编码FABP4基因定位于染色体8q21,基因全长7kb,由4个外显子及3个内含子组成。FABP4分布广泛存在于各种正常组织和细胞中,主要参与脂肪酸的吸收、转运和代谢。近年来研究发现,FABP4胰岛素抵抗关系密切。动物实验表明,敲除FABP4基因的小鼠比对照小鼠的胰岛素敏感性明显 增强[22],显示出有保护胰岛β细胞功能的作用,当血糖、胰岛素水平下降,给予口服FABP4抑制剂可降低血糖,并增加胰岛素敏感性细胞因子脂联素水平。Tso等[23]在一项通过检测血清FABP4水平预测糖尿病是否会发生的前瞻性研究中发现,血清FABP4基础水平与BMI、FPG、餐后2h血糖、FINS呈正相关。 这些研究均提示,血清FABP4参与了胰岛素抵抗的发病过程。关于GDM孕妇血清FABP4与胰岛素抵抗的关系报道较少,Kralisch等[24]研究了40例GDM孕妇和80例健康孕妇,结果发现,GDM孕妇血清FABP4水平比健康孕妇明显升高,而且血清FABP4水平与BMI、瘦素、血甘油三酯、血清肌酐的水平变化有相关性,并认为FABP4与GDM的发病有关。FABP4参与胰岛素抵抗的机制主要是通过对脂代谢的调节来实现的,FABP4通过影响脂代谢过程中的关键酶及其受体的表达,参与细胞内信号转导,在脂类的代谢和转运中起着重要作用。研究发现,FABP4可以结合各种细胞内脂肪酸,介导细胞腔隙间的脂质转运,并与激素敏感脂肪酶形成一个1:1的复合物,提高效率脂肪酶的效率,从而促进脂肪分解和脂肪酸从脂肪细胞内流出[25]。此外,FABP4还可以调节脂肪和肌肉组织中脂肪酸的成分利用率。因此,FABP4表达升高则影响短脂肪酸的细胞内积聚,使腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性减弱,蛋白激酶B(Akt)磷酸化程度降低。肌肉及脂肪组织葡萄糖氧化水平下降,导致葡萄糖转化为脂质障碍,从而发生胰岛素抵抗。研究显示,妊娠期随孕周增加胎盘底蜕膜组织中FABP4mRNA表达水平逐渐升高,至足月可达妊娠中期的12倍[26]。5 GDM的风险 妊娠期糖尿病可导致巨大儿及各种围产儿并发病。GDM本身引起的胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)极少见,但过于严格控制孕妇血糖可能增加发生FGR的风险。糖尿病合并妊娠患者大部分为自身免疫性1型糖尿病。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus , T1DM)又称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM),是以胰岛β细胞选择性破坏导致胰岛素分泌绝对缺乏为特征的自身免疫性疾病。妊娠合并T1DM母儿合并病与孕期水平相关,血糖水平越高,母儿不良结局的发生率也增高[27]。严重的先天畸形仍然是T1DM孕产妇胎婴儿死亡或病率的主要原因。观察研究表明,在妊娠6~8周期间,胎儿畸形发生率的增加与孕妇高血糖有持续相关性[27]。所以孕前及孕期严格控制血糖,加强母儿监测十分重要。二 妊娠期糖尿病的检查及监测GDM孕期监测包括孕妇和胎儿两方面,孕妇主要是动态监测血糖,采取末梢微量血糖测定,血糖控制不理想时查尿酮体。孕期尿糖监测意义不大,因孕妇肾糖阈下降,尿糖不能准确反映孕妇血糖水平。胎儿宫内监测的方法包括无应激试验(NST)、超声检查、羊膜腔穿刺术等。(1)糖化血红蛋白测定:HbA1c不受血糖波动的影响,反映患者近2-3个月的平均血糖水平,可作为糖尿病长期控制的良好指标。糖尿病合并妊娠者,每1~2个月测定1次:GDM确诊后检查,之后根据孕期血糖控制情况,决定是否复查。(2)肝肾功能测定:严重糖尿病患者,尤其并发微血管病变者应在妊娠早、中、晚3期进行肾功能、眼底检查和血脂测定。GDM者在确诊时查血脂,血脂异常者定期复查。GDM A2级者,孕期应检查眼底。(3)无应激试验:用于评估胎儿宫内安危。糖尿病合并妊娠以及GDM A2级患者,孕32周起,每周1次NST,孕36周后每周2次NST。GDM A1级或GIGT患者,孕36周开始做NST,NST异常者进行超声检查,了解羊水脂数。(4)B超检查:妊娠20~22周常规B超检查,除外胎儿畸形。妊娠28周后应每4~6周复查1次B超,监测胎儿发育、羊水量及胎儿脐动脉血流等。(5)胎儿超声心动检查:孕前糖尿病患者于孕26周至28周行胎儿超声心动检查,主要了解胎儿心脏情况并除外先天性心脏病。(6)羊膜腔穿刺:对GDM确诊后、血糖控制不满意或其他原因需提前终止妊娠者,应在计划终止妊娠前48h行羊膜腔穿刺术,测定胎肺成熟情况,同时在羊膜腔内注射地塞米松10mg,可促进胎肺成熟。三 妊娠期糖尿病治疗 1 控制血糖 近年来,有学者结合孕妇血糖值及超声测量值为GDM孕妇的治疗提供信息。如通过测量妊娠第28~33周间的胎儿腹围来判断其是否有发生巨大儿的风险,并以此作为是否进行胰岛素治疗的依据。Kjos等[28],在一项随机对照试验中,将空腹血糖在5.8~6.7mmol/L的孕妇随机分为两组,对照组使用胰岛素治疗,试验组每月行1次超声测量,每1~2周行1次空腹血糖检测,若腹围≥70%和(或)空腹血糖>6.7mmol/L则行胰岛素治疗,否则仅行饮食治疗,结果显示,两组在胎儿出生体重,胎儿出生体重大于第90百分位数的比例、新生儿发病率等方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组中有38%的胎儿腹围<70%,且空腹血糖<6.7mmol/L,避免了胰岛素的使用,其胎儿出生体重较使用了胰岛素者偏低。因此得出结论,对于空腹血糖在5.8~6.7mmol/L间的孕妇,胎儿腹围的测量可帮助判断是否需要进行胰岛素治疗,且将腹围、空腹血糖结合起来作为胰岛素治疗的依据不会增加巨大儿及新生儿疾病的发生率。Bonomo等[29]将孕28周前诊断为GDM且行饮食治疗2周的孕妇随机分为传统组和改良组,传统组孕妇的空腹血糖控制在5.0mmol/L,餐后血糖控制在6.7mmol/L,改良组若胎儿腹围≥第75百分位数则空腹血糖控制在4.4 mmol/L,餐后血糖控制在5.6 mmol/L,若胎儿腹围<第75百分位数则空腹血糖控制在5.6 mmol/L、餐后血糖控制在7.8 mmol/L,结果显示,改良组孕妇的大于胎龄儿、小于胎龄儿、巨大儿的发生率均较低,妊娠结局良好。Rigano等[30]比较了GDM孕妇与糖耐量正常孕妇的胎儿前腹壁脂肪组织厚度,认为GDM孕妇的胎儿脂肪组织厚度检测以及正规治疗后的胎儿脂肪组织厚度的增长速度下降,可作为评价胎儿代谢状态的直接标准,其效果优于以血糖作为标准。最近的研究显示,GDM的发病与其将来的2型糖尿病的发病有着极强的相关性,GDM孕妇与血糖正常孕妇比较,其将来2型糖尿病的发病风险升高7倍以上[31]。2 饮食控制 妊娠期间的饮食控制极为重要,大部分患者仅需饮食控制,便能使血糖维持在良好水平。饮食控制的标准是既能满足孕妇及胎儿能量的需要,又能严格限制碳水化合物的摄入,维持血糖在正常范围,而且不发生饥饿性酮症。协作组指南推荐孕期每日总热量:7531~9205kJ,其中碳水化合物占45~55%,蛋白质20%~25%,脂肪25%~30%。应实行少量、多餐制,每日分5~6餐。饮食控制3~5d后测定24h血糖(血糖轮廓试验):包括0点、三餐前半小时及三餐后2h血糖水平和相应尿酮体[32]。3 胰岛素治疗 GDM妊娠期胎盘分泌雌激素、人胎盘生乳素、泌乳素、糖皮质激素、孕激素等胰岛素拮抗激素,随孕周的进展而逐渐增加,胰岛素用量也随之增加。孕期个体自身的胰岛素抵抗不同,同一个体,妊娠不同阶段、不同生理状态下胰岛素抵抗程度也不同。所以GDM一经确认,在控制饮食的同时开始胰岛素治疗,将血糖控制在满意范围内,降低母儿并发症,改善围生儿结局。妊娠期胰岛素治疗剂量个体差异极大,无具体公式可依,剂量必须高度个体化。具体剂量与孕妇体重及孕周有关,但主要取决于血糖升高程度。在孕早、中、晚期分别为0.7-0.8U/(kg·d),0.8-1U/(kg·d),0.9-1.2U/(kg·d)[33]。治疗目标是尽量把血糖控制在正常范围。通常较普遍的强化胰岛素治疗方案是餐前多次注射速效胰岛素(R)加睡前注射中效胰岛素(NPH),其中5次胰岛素注射替代治疗是目前模拟生理性胰岛素分泌的理想方案[34]。具体方法是在早晨8:00和晚上10:00分别两次注射NPH,在三餐前分别给予R,即R+N-R-R-N。有条件者可以使用持续皮下胰岛素注射。(CSII,俗称胰岛素泵)两种方法相比,后者虽然费用稍高,但孕妇低血糖发生率明显下降,母儿并发症减少,在妊娠糖尿病患者中使用更安全有效。4 运动治疗 GDM孕妇大多是肥胖或以静息生活的方式为主,应当从每天运动5~10min开始,逐渐增加到每天运动30min,每周至少5d。在DPP中,降低7%体质量的项目以及每周运动150min的项目也是很好的推荐运动项目[35]。有效的有氧运动包括快走、跳舞、游泳、滑冰、打网球及骑车等。体育运动不仅可以达到减肥的目的,还可以降低血糖水平,如每日最少30min的快走等[36]。美国糖尿病学会(ADA)2009年制度的糖尿病诊治指南[37]中指出,所有患糖尿病或有糖尿病发病风险的超重和肥胖人群都应当减轻体质量。四 GDM的分娩 分娩时机的选择需权衡早产和继续妊娠所致的胎死宫内发生的危险性。糖代谢异常能抑制胎儿肺成熟,GDM产妇娩出的胎儿肺成熟较正常孕妇胎儿要推迟2周左右,原则上应严格控制孕期血糖、加强胎儿监测,尽量推迟终止妊娠的时机,GDM A1级以及GIGT患者在无妊娠并发症、胎儿监测无异常的情况下,可于孕39周左右收入院,严密监测下,等到预产期终止妊娠,孕前1型糖尿病以及GDM A2级患者,若应用胰岛素治疗血糖控制良好,可于孕37-38周收入院,妊娠38周后检查宫颈成熟度,于孕38~39周终止妊娠;提前终止妊娠的指征包括糖尿病合并微血管病变、并发子痫前期、孕妇血糖控制不意、死胎死产史、胎儿缺氧、羊水过多或胎盘功能不全等,应在确定胎儿肺成熟后及时终止妊娠,以免发生新生儿呼吸窘迫综合征及胎死宫内。综上所述:妊娠期糖尿病(GDM)为糖尿病的特殊类型,对母体和胎儿都有不利的影响,GDM孕妇的体重指数较正常孕妇的体重指数均高,且以脂肪组织增多为主,具有更强的胰岛素抵抗(IR),并且胰岛β细胞分泌降低是GDM发病重要环节。肥胖与AQP7蛋白转运甘油的通道,影响着甘油三脂代谢有关,GDM发病与Chemerin、FABP4脂肪因子关系密切。GDM的监测是治疗GDM的依据,饮食控制是GDM的基础,胰岛素是GDM治疗的关键。参考文献[1] American Diabetes Association. 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