精神科

原创 河图 抑郁症是一种患病率高、严重危害身心健康的慢性症。据世界卫生组织（WHO）预测，到 2020 年抑郁症将成为第二大致残性疾病 [1]。 近几年来，抗抑郁药的用量逐年递增，新型抗抑郁药因其疗效好、抗胆碱能及心血管等不良反应少、服用方便等特点，已开始在全球市场占据统治地位。 但是，随着各种抗抑郁药物广泛地应用于临床，其可能带来的不良反应却不容我们忽视。药物的不良反应影响药物发挥治疗作用，甚至可能造成一些不可逆的伤害。 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 选择性 5-HT 再摄取抑制剂（SSRI）包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰。SSRI 耐受性较好，约半数患者无不良反应主诉 [2]，因为不良反应停药者也较少，但也有少部分患者即使小剂量的 SSRI 也不能耐受。 较常见的不良反应为中枢神经系统与消化道 5-HT 能兴奋的症状，而抗胆碱能和心血管不良反应严重程度比三环类抗抑郁药轻。 不良反应通常出现在治疗头 1～2 周，一般程度轻，能耐受继续治疗，在 3～4 周内减轻或消失。恶心、稀便、头痛、焦虑、失眠、多汗是 SSRI 最常见的早期不良反应 [3]。往往与剂量有关，处理原则为小剂量开始、缓慢增量、饭后服药可减轻。 常见不良反应如下： 1. 神经系统 可见头痛、头晕、焦虑、紧张、失眠、乏力、困倦、痉挛发作、兴奋，也可出现自主神经症状、口干、多汗和震颤。头痛往往为一过性，几周后即可消失，可用止痛药，必要时换药，实际上 SSRI 能有效减轻偏头痛的频率和程度。氟西汀、舍曲林、帕罗西汀减少 REM 睡眠，氟西汀还干扰睡眠连续性，治疗头 2?3 周可引起焦虑和失眠，3?4 周后往往缓解，可用地西泮类药物处理。 2. 胃肠道 胃肠道紊乱是 SSRI 最常见副作用。如胃痛、恶心、呕吐、厌食，消化不良、腹泻、便秘；舍曲林引起稀便比较多，氟伏沙明引起恶心较多。与剂量有一定关系，可餐后服药或减量。氟西汀可能引起体重减轻，多为一过性，帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明可能引起体重增加 [4]，但多数患者既无增加也无减轻。 3. 性功能障碍 抗抑郁药尤其是作用于 5-TH 的药，除萘法唑酮 [5]、米氮平 [5,6]、安非他酮 [7] 外均可引起性功能障碍，如性功能减退、快感缺失、勃起障碍、射精延迟、女性性高潮抑制。 性欲减退本是抑郁症状之一，但用抗抑郁药后更为多见。性功能障碍是 SSRI 共有的主要副作用，但发生频率、轻重程度 SSRI 中以帕罗西汀最多 [8]，其次为氟伏沙明、舍曲林、氟西汀和西酞普兰。因药物引起性功能障碍时可减量或换药，换另外一种 SSRI 可能难以减轻，可换一般较少或不引起性功能障碍的安非他酮、米氮平或萘法唑酮 [9]。 4. 过敏反应 如皮疹，少数可泛化，累及呼吸系统，引起罕见的呼吸困难和发热，应及时停药。 5. 5-HT 综合征 [10]（CSS） SSRI 可加强很多中枢 5-HT 能药物的药效，导致 5-HT 能系统过度兴奋，出现中枢 5-HT 综合征。虽可见于 1 种 SSRI，但以同用 2 种 5-HT 能药多见，如氟西汀和单胺氧化酶抑制剂，氯米帕明和 5-羟色氨酸同用。也有锂盐和 SSRI 可引起 5-HT 综合征的个案报告。 表现为：神经症状，如肌阵挛、眼球震颤、头痛、震颤、肌强直、抽搐发作；精神症状，如易激惹、激动、幻觉；其他症状，如发热、心律不齐、甚至死亡。一旦出现 5-HT 综合征，应立即停用正在使用的所有精神科药物，采用 5-HT 拮抗剂如普萘洛尔治疗。 6. 停药反应 突然停药，特别是半衰期短的帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明可出现一系列躯体和心理症状，如嗜睡、感觉异常、震颤、失眠、焦虑、激越、活动过多，注意力不集中，多梦、心境低落、精神错乱。骤停药物约 1/3 患者可出现停药反应，故停药宜缓。此综合征一般为自限性，通常停药 2?3 周自动消失 [6]。 5-HT 与 NE 再摄取抑制剂 文拉法辛 文拉法辛耐受性好，较安全。其不良反应类似于 SSRI，常见的不良反应有：恶心、头痛、嗜睡、口干、头晕和失眠，可能发生焦虑、性功能障碍、与剂量相关的血压升高，偶尔引起体位性低血压。 FDA 推荐高血压患者宜慎用，建议对每天服用文拉法辛超过 150 mg 的患者监测血压 [7]。突然停止文拉法辛会引起疲乏、恶心、腹疼和头昏症状。建议服用文拉法辛 6 个月或更长时间的患者应在至少 1 周（可能的话更长的时间）内逐渐减量。 度洛西汀 最常见的不良反应包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。度洛西汀对舒张压升高的影响明显高于收缩压。对体重的影响与用药时间有关，短期内（3～6 个月）体重减轻的比率大于体重增加，而延长用药（6～12 个月）结果却相反 [8]，但是总体体重改变较小。 米那普仑 其不良反应发生率总体上与 SSRI 相似。常见的不良反应包括焦虑、眩晕、发热潮红、出汗、恶心、便秘、排尿困难等。 选择性 NE 再摄取抑制剂 瑞波西汀 不良反应有口感、便秘、出汗多、勃起困难、排尿困难、心动过速、静坐不能、眩晕或直立性低血压，注意不能与单胺氧化酶抑制剂合用。 NE 和特异性 5-HT 能抗抑郁药 米氮平 耐受性好，副作用较少，对心、肝、肾影响小；但有镇静作用，引起嗜睡、头晕、疲乏无力，可加强乙醇的镇静作用，驾车或操作机器应当注意；少数患者可出现体位性低血压，因此，心脏病或自主神经不稳的患者应注意。不良反应一般发生在小剂量的用药中[9]，但即使药物剂量增加，不良反应也会随着用药时间的增加而逐渐减小。 5-HT2A 受体拮抗剂及 5-HT 再摄取抑制剂 曲唑酮 一般耐受性好，治疗指数高，实验动物平均致死量约 500 mg/d，抗胆碱能和心血管副作用比三环类抗抑郁剂小。 1. 中枢神经系统 嗜睡、头晕头痛，多出现在治疗早期；降低痉挛阈值风险远比三环类抗抑郁剂小；诱发躁狂也比三环类抗抑郁剂小。 2. 心血管系统 [2] 可引起体位性低血压，在易感人群特别是老年人、有躯体疾病或同时服用具有心血管作用药者应用可引起晕厥。 3. 泌尿系统 最受关注的为阴茎异常勃起（无性刺激情况下，阴茎持续痛性充血肿胀），是唯一能引起异常勃起的抗抑郁药，较少有 SSRI 等抗抑郁药引起的性功能抑制。 萘法唑酮 常见不良反应有头昏、乏力、口干、恶心、便秘、嗜睡；近来报道有引起严重肝损害的发生，已引起高度重视。 D2-受体拮抗和 5-HT、5-HT2 受体拮抗剂 米安色林 抗胆碱能、心血管不良反应小 [2]，对肝、肾功能影响小。主要不良反应有头晕、乏力嗜睡，罕见粒细胞减少。 去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂 安非他酮 本药耐受性好。和三环类抗抑郁剂明显不同的是，无镇静作用；无抗胆碱能副作用，但有些患者有口干、便秘；心血管副作用较少，不引起临床意义的脑电图变化，不诱发体位性低血压，但对原有高血压者可能升高血压；对心、肝、肾也无影响；和选择性 5-HT 再摄取抑制剂相比，其最大优势是不引起性功能改变 [10]，不增加体重，过量致死相对少。 也可出现胃肠不适、震颤、静坐不能；少见的严重副作用为抽搐，发生频率与剂量相关。 5-HT 再摄取增强剂 噻奈普汀 不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻，主要表现在镇静、抗胆碱能及心血管系统的不良反应较少、较轻，较常见的有口干、便秘、失眠/多梦、头晕、体重增加、激惹/紧张、恶心等。对性功能的不良影响少 [2]。

教你全面阻击恶性综合征 喹硫平溴隐亭碳酸锂 恶性综合征（NMS）为 1960 年由一名法国精神病学家 Delay 首次进行报道，为精神科一种严重的药物不良反应。以持续高热、肌肉强直、意识障碍、自主神经功能紊乱、严重心血管症状为主要表现。 恶性综合征虽在临床不多见，但病死率高达 20％，堪称精神科药物不良反应致死的头号杀手，与以往相比，现在病死率可能有所下降，究其原因，可能与治疗方法不断优化，临床上对恶性综合征重视程度增强，能够及早识别恶性综合征并治疗有关。 导致恶性综合征的药物 几乎所有的 DA 拮抗剂都与恶性综合征的发生有关，具体而言，主要分为以下 4 类： 第一代抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等。 第二代抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。 治疗恶心、胃瘫的多巴胺受体阻滞药物：丙氯拉嗪、异丙嗪、曲美苄胺、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺等。 治疗心境障碍药物：阿莫沙平、碳酸锂等。 总体而言，因单一用药而导致的恶性综合征，绝大多数因为药物加量过快。抗精神病药的剂量过大、加量过快、胃肠道外给药，合并用药或频繁换药，也容易导致恶性综合征的发生。 危险因素 1. 兴奋躁动、拒食拒饮、躯体耗竭、约束，脱水。 2. 既往存在中枢神经系统 DA 活动及受体功能异常。 3. 既往存在脑器质性疾病或发生过恶性综合征，有家庭聚集现象，有基因易感素质。 4. 合并躯体疾病：高血压、心脏病等。 致病机制 1. 抗精神病药占据了 DA 受体：抗精神病药对 DA 受体具有高度亲和性，使 DA 不能与其受体正常结合，改变受体的敏感度，从而竞争性抑制 DA 能递质传递的作用。 2. 排空或耗竭 DA：部分药物具有此作用，破坏了多巴-胆碱能平衡，使 DA 的抑制作用减弱，则胆碱能作用占有优势，表现为锥体外系症状。 3. 肾上腺素能受体受到阻滞：从而产生低血压、心动过速、尿潴留等自主神经症状。 4. 药物作用于下丘脑：体温调节功能紊乱，导致高热。 临床表现 恶性综合征以持续发热、肌肉强直、震颤、严重心血管症状和自主神经系统症状最具特征性。 自主神经系统症状：大量出汗、尿潴留、心跳快（超过基线 50%）、心动过速（超过基线 25%），血压波动（在 24 h 内，收缩压变化 > 25 mmHg 或舒张压 > 20 mmHg）、流涎及皮脂腺增多等。 意识障碍：昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，直至昏迷。 严重锥体外系症状：肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难。 高热、肾衰、循环系统衰竭等。 检查 没有特异性的实验室指标，但这些指标可以供参考：白细胞增高、肌酸激酶增高（常为正常值的 4 倍以上）、肌红蛋白增高、代谢性酸中毒、缺氧、血清铁浓度降低、儿茶酚胺水平增高。 脑脊液分析和神经影像学结果一般都是正常的。脑电图检查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波。 鉴别 病毒性脑炎：具有病毒感染的前驱症状，还有头疼、脑膜刺激征、癫痫发作，可有神经系统的定位体征，经常出现脑脊液及神经影像学改变。 原发性恶性紧张症：原发性恶性紧张症是由精神障碍进展所致，其临床表现类似恶性综合征，有人认为，恶性综合征可被定义为药物引起的一种医源性恶性紧张症。 恶性高热综合征：为一种遗传性疾病，当吸入麻醉剂后，其特征是体温极速升高、潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中度。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状。 5-HT 综合征：具体可见「精神时间」以往的文章：全面阻击 5-HT 综合征。 治疗 1. 支持和对症治疗 补液、纠正电解质紊乱：大多数恶性综合征患者在急性期都具有脱水的表现，那么补液支持、纠正电解质紊乱是关键。 能自行摄水的患者：鼓励其多喝水，在补液同时，还可以降低抗精神病药物的血药浓度。 出现横纹肌溶解或尿肌红蛋白增高的患者：可进行血透，改善肾功能。 血管内脱水和急性肾衰竭：监测 CVP，并补液，重症患者通过使用适量的利尿剂，补液的同时，也维持了尿量。 注意 K+?及 Mg2+?含量：患者进食过少、汗腺排泄过多及肌肉震颤导致乳酸生成增多，H+-K+?交换增强，导致患者出现低钾血症；而低钾往往伴随低镁的发生，低镁可使神经细胞兴奋性增高，并且镁离子具有中枢抑制作用和神经肌肉接头的阻断作用。适当补钾和补镁可减轻患者肌强直。 抗感染：许多恶性综合征的患者可出现肌强直，可引起患者吞咽困难或唾液及气道分泌物增加，导致发生吸入性肺炎， 因此抗感染治疗也是非常必要的。 发热的处理：因为药物作用于下丘脑使体温调节中枢功能紊乱，导致体温持续升高，持续 40℃ 以上的高热可导致中枢以及周围神经系统和周围各组织发生不可逆变性。 一般的解热药物无效，需要进行物理降温，如冰枕和冰袋等，不建议使用东莨菪碱及盐酸苯海索，这两种药可以抑制汗腺分泌，加重高热。 若支持和对症治疗不能缓解，可考虑使用下面的治疗措施。 2. 药物治疗 苯二氮卓类药物：如劳拉西泮，是急性恶性综合征，尤其是伴有轻度紧张症状患者的一线治疗药物。 DA 受体激动剂：溴隐亭和金刚烷等 DA 受体激动剂可逆转恶性综合征患者的帕金森症状，促进患者的康复时间，减少病死率。 肌肉松弛剂：当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时，可使用硝苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，还可以与苯二氮卓类药物或 DA 受体激动剂合用，但不建议与钙通道阻滞联用，可能会导致心血管衰竭。 在使用时不建议过早停药，因其可导致症状反复，主要不良反应为呼吸功能及肝功能损害。需要注意的是，禁用于 COPD、重症肌无力及肌病患者。 3. 电休克治疗 一些研究提示，电休克对于支持和对症、药物治疗无效的患者，使用电休克治疗有效，同时也可以用于原发性恶性紧张症、残留型紧张症和帕金森病。 值得注意的是，2007 年发表于美国精神病学杂志上的一篇文章提示，对于存在横纹肌溶解的患者，在进行麻醉时使用琥珀胆碱需要注意高钾血症和心血管并发症。 预后 一般而言，在停用了抗精神病药之后，大多数患者都能自行缓解，平均恢复时间为 7-10 天，大多数都能在一周内恢复，几乎所有的患者都能在 1 个月能恢复。若患者使用的是长效制剂，恢复时间可能会有所延长。 在 2015 年美国神经病学年会（AAN 2015）上还报告了致恶性综合征预后不良的相关因素，其中高龄为恶性综合征预后不良的显著预测因素，其他还包括急性肾损伤、呼吸衰竭和癫痫，若你的患者存在以上高危因素，就要长点心了。

原标题：妊娠期如何安全应用抗精神病药？ 转自精神时间 众所周知，精神分裂症的高发时期正好是育龄期，面对这些患者势必需要考虑患者的生育问题，遗憾的是，即使医生提到过生育风险的问题，但临床上依然有许多不听劝告或意外怀孕的患者。 对于这一特殊群体，精神科医生应如何安全的使用抗精神病药物呢？ 我们首先来看看?FDA?精神科常用药物妊娠期安全分级。 安全分类 精神科药物 A 无 氯氮平，丁螺环酮，安非他酮，唑吡坦 C 奥氮平，帕利哌酮，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，阿立哌唑，奋乃静，氟哌啶醇，氟西汀，舍曲林，艾司西酞普兰，西酞普兰，氟伏沙明，文拉法辛，多塞平，曲唑酮，多奈哌齐，加巴喷丁 D 丙戊酸钠，卡马西平，锂盐，地西泮，阿普唑仑，劳拉西泮，氯硝西泮，咪达唑仑，阿米替林，丙咪嗪，米帕明 X 三唑仑，艾司唑仑 不详 舒必利，氨磺必利 根据上表可看出，A? 类：已有充足的对照研究证据证明，在妊娠期前 3 个月使用这些药物不会对胎儿造成风险。B 类：动物实验证实这些药物不会对胎儿造成风险，但无充分的对照研究数据证实。C? 类：动物实验已证实这些药物会对胎儿造成不良影响，且没有充足的人类对照研究，尽管风险存在，但潜在获益仍支持妊娠期使用该类药物。 D? 类：人体试验已证实该类药物对胎儿会造成不良反应，尽管风险存在，但潜在获益仍支持妊娠期使用该类药物。X 类：动物试验和人体试验均证明该类药物会对胎儿造成不良反应，且妊娠期使用该类药物的风险明显大于潜在获益，妊娠期应禁用。 由上表可知，抗精神病药物多为 D?类和?C?类，所以精神科医生在用药时一定得慎之又慎。 哪些孕妇需要使用抗精神病药物？ ? 1. 正在服用抗精神病药物，并近期打算生育的妇女。 2. 正在服用抗精神病药物并妊娠的妇女。 3. 妊娠期出现精神障碍，评估其风险与受益之后，需要使用抗精神病药物的妇女。 其实，不管用还是不用，都是一件非常纠结的事情，用的话，会让胎儿暴露于风险之中，导致胎儿出现锥体外系反应和畸形等不良后果；但是不用的话，也许致母婴的风险更高。 总的来说，对于精神分裂症的孕妇，服药的收益大于其不服药的风险。 妊娠期使用抗精神病药需注意啥？ ? 1. 怀孕前三个月，最好不用抗精神病药物（请结合实际情况），妊娠后期也应在必要时用药。 2. 妊娠期需要服用抗精神病药的患者，可以选择氯氮平和奥氮平等相对较为安全的药物，剂量为能控制患者病情的最低剂量。 3. 需要考虑妊娠全程患者的体重、新陈代谢、排泄等变化，剂量也需要随之而调整。 4. 除此之外，在药物选择上也有讲究，避免使用长效抗精神病药物，避免联合用药，避免使用利尿剂。 5. 常规监测尿糖和体重；服药期间加强血药浓度和胎儿的检测，补充叶酸和维生素 K，以减少神经管畸形的风险。 产后需要注意哪些问题？ ? 1. 孕妇在生产之后，体内雌激素会骤降，因其具有拮抗多巴胺的作用，故产后水平骤降之后会引起多巴胺的反跳性增加，可能会使精神分裂症的复发率骤升。 2. 产后复发风险大，停药的患者需重新开始药物治疗，若产妇在妊娠期服用的是氯氮平，则需要复查新生儿的中性粒细胞，并最好避免母乳喂养。 3. 由于生产和抗精神病药物的原因，服药的产妇更易肥胖，所以需要注意体重管理。