(五)外周神经病变北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏 撰写导读:在多发性骨髓瘤治疗中,沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新药的应用延长了患者的生存期,使骨髓瘤变成了与高血压、糖尿病一样的可以控制的慢性病。然而,外周神经病变是骨髓瘤治疗中无法回避的问题。外周神经病变一旦发生,症状可持续数月或1年以上。因此,需要家属及医护人员配合去细心呵护患者,在评价骨髓瘤治疗有效性的同时,早期发现出现的神经病变副作用,及时管理并处理。这点非常重要。对外周神经病变的管理应注意哪些方面?北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏在多发性骨髓瘤(MM)治疗中,沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新药的应用延长了患者的生存期,使骨髓瘤变成了与高血压、糖尿病一样的可以控制的慢性病。然而,外周神经病变(PN)是骨髓瘤治疗中无法回避的问题。多发性骨髓瘤发生周围神经病变的机制主要有骨损伤对神经或神经根的机械性压迫,病理性骨折,软组织浆细胞瘤,免疫机制,淀粉样蛋白沉积和抗骨髓瘤治疗。超过20%新发多发性骨髓瘤具有轻度运动感觉性轴索型神经病。应用包括检测皮内神经纤维密度的皮肤活检在内神经生理方法,检测大和小纤维周围神经病变,发现周围神经病变发生率增加到54%。多发性骨髓瘤治疗的化疗药物中长春碱类、沙利度胺、硼替佐米均可引起周围神经病变,患者主要表现为四肢末梢感觉麻木、烧烁感、迟钝等感觉神经受损症状;也可表现为肌肉无力、腱反射减退等运动神经受损症状;也可以表现为便秘、肠梗阻或肠麻痹等自主神经受损症状。硼替佐米因为可快速控制骨髓瘤病情进展,对骨病、肾病有明显治疗作用,但其引起的周围神经病变平均发生于第4疗程后,平均84天(10-449天),少数较敏感的患者神经症状的发生可提前至第1-2疗程。应用硼替佐米治疗的患者需要进行外周神经病变的管理。外周神经病变一旦发生,症状可持续数月或1年以上。因此,需要家属及医护人员配合去细心呵护患者,在评价骨髓瘤治疗有效性的同时,早期发现出现的神经病变副作用,及时管理并处理。这点非常重要。对外周神经病变的管理应注意以下方面:1.患者有神经病变疼痛的自主症状和体征,应积极确定原因及神经病变的严重程度。2.任何患严重或进展性PN的患者,将神经毒性药物减低剂量或停药或慎用不必要的神经毒性药物。3.已证明硼替佐米皮下注射与静脉注射比较,其外周神经病变的发生率及发生程度明显减轻。【我院自2013年1月硼替佐米已全部改为皮下注射,外周神经病变的发生率及程度明显下降】。4.所有患者的慢性周围神经痛应考虑联合镇痛治疗,包括吗啡缓释片等。5.神经性疼痛显著不能控制的患者,应及时请神经科会诊进行疼痛管理。6.可给予B族维生素等神经营养药物。
本期节目主要内容: 本期嘉宾:北京朝阳医院西院血液与肿瘤科主任黄仲夏做客《健康北京》——《藏在体检报告里的血液病》 多发性骨髓瘤侵犯人体多个系统,患者常年奔波于骨科、疼痛科、肾内科甚至呼吸科,情况却常常是非但没有进展,甚至还有加重。那么有没有什么方法,能够早期发现这种发病率排在白血病之前的恶性肿瘤呢?如何从体检报告中,发现血液病?8月8日18:25请关注北京电视台科教频道《健康北京》。文章来自: 养生堂 详文参考:http://yangshengtang123.com/jiankangbeijing/8084.html
规范化治疗多发性骨髓瘤-1根据IMWG 2010指南,除临床试验外,MGUS与SMM患者无需接受治疗,MGUS患者相对较健康,且其中大部分患者终生进展风险均较低;SMM患者进展风险较高,故需对其进行密切随访。初治MM患者的启动治疗原则是存在终末器官损害的证据,即CRAB(高钙血症、肾损害、贫血以及骨质破坏)。但是越来越多的证据显示其他参数例如骨髓浆细胞大于60%、血清游离轻链FLC比值≥100(κ型)或小于0.01(λ型)、MRI或PET-CT检查发现MM侵袭的局部病灶,均应及时给与治疗。而对于复发性MM患者国际骨髓瘤工作组给出的启动治疗指南是:患者在间隔2个月的连续2次检测出现M蛋白量加倍或尿M蛋白增加500mg/24h,或受累游离轻链增加200mg/dl(FLC比值异常),即使没有CARB也可以启动复发患者的治疗。治疗MM的目标是延长无病生存期(DFS)和总生存期(OS),同时延长无治疗间歇(treatment-free intervals)和提高生活质量依然很重要。大量临床结果显示达到完全缓解(CR)能够明显改善DSF及OS。长期以来关于骨髓瘤CR的定义与理想中的最佳缓解相差甚远,因为传统的定义只是基于免疫固定电泳检测单克隆免疫球蛋白消失和骨髓中浆细胞比例小于5%,加入的新标准规定了严格意义的CR(sCR):正常游离轻链比例及通过免疫组化方法明确克隆性浆细胞消失,这对评价病情前进了一大步。当前有学者提出更敏感的检测方法,包括应用多参数流式细胞仪和RT-PCR技术检测以求获得免疫表型缓解及分子学缓解,患者可以有更好的DSF与OS。1,年轻骨髓瘤患者的治疗近10年来有了突破性进展,这主要归功于自体造血干细胞移植(ASCT)和新药的合理应用。年轻骨髓瘤患者是指年龄小于65岁且身体状况较好(无严重合并症)能承受强烈化疗,治疗的最终目标是争取长生存(大于10年或20年)且生活质量良好。多个临床中心提出“最佳的治疗策略”包括:前期诱导治疗有效地降低恶性浆细胞负荷和增加缓解深度、良好的予处理方案改善ASCT的疗效、选择更适合于患者的巩固治疗与维持治疗来延长缓解期。治疗的首要目标是达到CR或接近CR(nCR),多个大型临床试验已经探索了新的靶向治疗药物的联合应用(硼替佐米+沙利度胺、硼替佐米+来那度胺)及并用地塞米松、细胞毒药物的疗效,意大利研究小组比较了硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松(VTD)和沙利度胺联合地塞米松(TD)的疗效,证实了VTD组无论在ASCT前(总反应率ORR:94% vs 79%,CR/nCR:32% vs12% )还是ASCT后(CR/nCR:55% vs 32%,p小于0.001)均疗效最显著,并且2年的无疾病进展期(PFS)明显延长(VTD 组为90%,TD 组为80%,p小于0.009)。最近进行的硼替佐米联合来那度胺、地塞米松的临床试验,68例初治患者入选,所有患者均达到缓解,包括74%的患者达到良好的部分缓解(VGPR),其中CR/nCR为44%,且缓解率与细胞遗传学不良无关,仅有3% 患者发生3级以上周围神经病变及静脉血栓形成,这些毒性反应均可控制。国内四家大型医院联合进行的硼替佐米联合沙利度胺的临床试验,共有30例初治MM参加,ORR为92%,完成8个周期治疗并进行疗效评价的总共26例,总的有效率达100%,CR率为52%。中位随访12个月,无疾病进展率(TTP)为62% , 12个月的持续缓解率(DOR)为62% 。法国和英国的骨髓瘤研究小组进行的前瞻性随机临床试验:高剂量化疗(HDT)(马法兰200mg/m2)随后行ASCT与标准剂量化疗(SDT)相比较,结果提示前者OS得到延长,并且有部分MM患者生存期超过了10年。值得注意的是,在引入新药(沙利度胺、硼替佐米、来那度胺)之后,ASCT的作用发生了些变化:首先新药已经成功地整合到诱导治疗中,增加了ASCT前的缓解率;新药也用于巩固与维持治疗延长PSF和OS,这些治疗方案已经显著提高了MM的预后。随着今后下一代新药和单克隆抗体进入临床成功地治疗MM以及ASCT大剂量烷化剂特别是马法兰的毒性或并发症,不少学者质疑:是否所有候选患者均要进行一线ASCT治疗?初始治疗获得高质量缓解的患者是否可将ASCT作为疾病进展时的挽救治疗。尽管如此,当前仍认为ASCT是年轻MM患者的标准治疗方法。异基因移植给患者提供了治愈的可能,但同时也伴随着高的移植相关死亡率(TRM)(30%-50%)和患病率(慢性移植物抗宿主病),因此异基因移植目前仅用于临床试验中。2,对于初治老年MM患者,首先需要考虑的是老年患者是异质群体,除了生物学年龄外,他们的身体机能较差,部分患者存在多种共存疾病,如糖尿病,肾功能不全,心脏病;或者合并致残性疾病,如:关节炎、痴呆等。此外,患者对治疗的耐受性也是应认真考虑。因此,在老年患者接受治疗之前需做好3项准备:(1)评价患者年龄、共存疾病、身体耐受情况和残疾情况。(2)根据功能障碍分度,选择最佳治疗方案,必要时调整用药剂量。(3)加强支持治疗如:双膦酸盐、抗生素、抗病毒、预防性抗凝治疗、成分输血及生长因子的使用、缓解疼痛等。硼替佐米是最常用于治疗老年MM患者的新药,在美国硼替佐米联合烷化剂(如环磷酰胺)或硼替佐米联合皮质醇激素是最常用的治疗方案。但除美国以外其他国家的医生大都会选择硼替佐米联合MP(马法兰、强的松)为主的药物,沙利度胺是最常用的免疫调节剂,多与MP或环磷酰胺联合应用。但在美国更常应用免疫调节剂来那度胺(Len)。对无共存疾病和残疾的老年患者,建议使用3药联合方案。老年患者的治疗需个体化,推荐顺序为:非烷化剂为主的诱导治疗如硼替佐米为主联合或不联合免疫抑制剂;其次是烷化剂为基础的方案。对于65-75岁无基础病及残疾的患者,有临床试验应用硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松(PAD)诱导治疗后,对于身体条件较好可行移植的患者以马法兰100mg/m2化疗后行干细胞移植,然后行Len/地塞米松(dex)巩固治疗和来那度胺维持治疗。Len/dex和Len巩固/维持治疗后CR率为53%,中位PFS为48月,5年生存率为83%。对于不适用上述方案治疗的老年患者调整用药剂量,推荐硼替佐米使用每周1次皮下注射,可以根据情况联合低剂量皮质醇激素(强的松较地塞米松更易耐受)、低剂量马法兰或环磷酰胺。虚弱患者使用口服制剂会更便利。来那度胺可以给与标准量联合低剂量地塞米松,但是不推荐使用沙利度胺剂量>50-100mg/天。每个治疗周期均需要评估疗效和药物毒性,避免过度治疗和未知药物副反应,保证患者最大程度获益。选择治疗方案的同时还要注意到:既往有血栓栓塞事件(thromboembolicevents, TEE)的患者建议予以血栓发生率较低的硼替佐米为主的治疗方案。但是,使用来那度胺或沙利度胺为基础的方案同时进行预防性抗凝治疗能使TEE发生率降低至3%。既往有神经病变的患者,推荐给与神经病变发生率低的方案,如:MPR、Rd或苯达莫司汀+强的松。肾功能不全的患者,硼替佐米、沙利度胺和苯达莫司汀可以应用至标准用量,来那度胺需要根据肌酐清除率调整用量。通过染色体等综合分析,高危患者采用MPV方案较好,而标危患者则应选择MPT更为合适。双膦酸盐可抑制破骨细胞介导的溶骨病变,是多发性骨髓瘤患者合并骨病时的标准治疗药物。数个大型随机对照研究都清楚显示使用双膦酸盐的MM患者骨相关事件(skeletal-relatedevents, SREs)的发生率降低。临床前期数据显示,更有效的氨基双膦酸盐唑来膦酸和帕米膦酸二钠可诱导骨髓瘤细胞凋亡、改变骨髓微环境,从而抑制骨髓瘤细胞生长,并可作为免疫调节剂介导抗骨髓瘤活性。最近30年来,预防性使用双磷酸盐已成为多发性骨髓瘤的标准治疗。与安慰剂相比,氯磷酸盐和帕米磷酸盐都被证实能够显著降低骨骼相关事件的发生,并且也可获得更好的生存质量。2003年第一次报道了双磷酸盐引起的下颌骨坏死(见彩图),这就导致了治疗指南修改为:双磷酸盐只常规用于2年内的初治骨髓瘤患者中。基于2项随机试验的结果均显示双膦酸盐不影响疾病进展时间,因此双膦酸盐不推荐用于无需系统性治疗的无骨病的MM患者本文系陈世伦医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
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