提到过敏,不得不说一下IgE,自1966年日本科学家Ishizaka夫妇发现IgE,IgE逐渐成为诊断过敏性疾病的新指标,发展到如今,特异性IgE的检测已成为过敏原体外诊断的金标准,然而,在临床诊疗过程中,出现了一种唯IgE论是非的现象:IgE阳性,那就是过敏了;IgE检测值越高,过敏程度越严重;甚至在脱敏治疗中,也将IgE的上升与下降作为疗效好坏的标准。那么事实究竟是不是这样呢? IgE从发现到如今,只有区区半个世纪的历史,而最早关于过敏性疾病的记载,源于至少2000多年前的《黄帝内经》,在西方医学真正进入中国之前,过敏性疾病的发生,多由正邪、湿热等来解释,直到IgE的发现,过敏性疾病的发病机理开始骤然清晰,Ishizaka夫妇也因此获得诺贝尔奖。 按照过敏性疾病的发病机制,我们将人体比作一个房子,过敏原进入房子,首先会遇到树突状细胞,树突状细胞是个爱打小报告的家伙,他认定过敏原是不速之客,于是将这一消息告诉了辅助T细胞(Th2细胞),辅助T细胞觉得这事要跟B细胞商量一下,B细胞转化为浆细胞,开始分泌针对过敏原的特异性IgE抗体,IgE抗体在这种应急环境下迅速脱单,找到肥大细胞与嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体,并与之结合,可无奈僧多粥少,那些没有脱单的IgE抗体仍在房子里四处游荡,寻找可结合的受体,我们称之为游离型IgE,而脱单的IgE则为结合型IgE,结合型IgE专门为战斗而生的,他们结合高亲和力受体后附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面,如同子弹上膛,待过敏原再次到访,结合型IgE抓住过敏原,刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺和一系列炎症因子,机体开始迅速作出反应,这就是过敏性疾病产生的理论基础。 源于以上机理,对IgE尤其是特异性IgE的检测,成为机体是否参与了过敏性疾病发病的一个关键性指标,正常人体内几乎检测不到特异性IgE,只有过敏病人,经过特定的过敏原刺激,才会产生大量IgE,然而,不得不说的是,目前我们可以检测的,多为游离性IgE ,对于已经与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上高亲和力受体结合的IgE----结合型IgE是检测不到的,因而,我们的检测就必须考虑到以下可能:随着过敏症状的发生,结合型IgE不断被消耗,而游离型IgE持续补充,甚至病人突发大面积的荨麻疹或者过敏性休克,结合型IgE被大量消耗,游离型IgE替补上去成为结合型IgE,导致游离型IgE迅速减少,特别是在避开过敏原后,B细胞产生IgE的原材料被切断,可能会使实际检测到的特异性IgE水平下降。 总IgE分为特异性IgE与非特异性IgE,特异性IgE与过敏相关,而非特异性IgE则涉及多种因素,最常见的是寄生虫、细菌、病毒等的感染,此外,还有器官移植、肿瘤等。 因而,特异性IgE阳性,可以诊断为过敏,总IgE阳性,不能作为诊断过敏性疾病以及过敏体质的标准;过敏性疾病的严重程度的评估,必须结合国际指南,根据其症状评分以及对生活质量的影响等来综合判定,特异性IgE和总IgE的高低,从来不是判断过敏性疾病严重程度的指标;脱敏治疗时,由于有长期稳定的过敏原(脱敏试剂)的刺激,体内特异性IgE的水平变化并不明显,因而,其检测值的高低也不能评价脱敏治疗效果的好坏,但在脱敏治疗之前,特异性IgE检测值可以评估治疗过程中是否更容易产生免疫耐受。 目前,国内IgE检测已逐渐普及,甚至有些医院已经将其纳入常规体检项目,作为公认的体外过敏原检测的金标准,特异性IgE在诊断过敏性疾病方面具有得天独厚的优势:安全、准确,而且受药物的影响小,在过敏性疾病的诊断上功不可没,但同时,我们也不可以过分夸大它的作用,过敏性疾病是一种涉及全身多器官、多系统的疾病,它的发病是一个复杂的过程,其诊断和治疗评估均有多种指标,岂是一个IgE就可以全部概括的?更多精彩内容,请关注微信公众号“陈浩医生”
提到神药,不得不提曾经火得一塌糊涂的莎普爱思以及曹清华胶囊,那种洗脑式轮番轰炸的广告植入,已经像烙印深深刻在老百姓的心里,甚至不自觉的脱口而出:(调皮型)白内障,看不清,莎普爱思滴眼睛。。。(严肃型)风湿骨病,认准曹清华。。随着医疗市场的不断规范,这两种“药”由于涉嫌虚假广告宣传已相继被拉下神坛。古语云:真金不怕火炼,只有经过随机、双盲、安慰剂对照研究的药物,才能真正的名正言顺的应用于临床。今日介绍一款神药—奥马珠单抗,它是一种人源性的抗IgE单克隆抗体,通过与游离IgE结合而显著降低游离IgE水平,阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞结合,从而抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化,减少和防止炎症介质的释放。根据奥马珠单抗的药理作用机制,可以推测该药应该对所有IgE介导的过敏性疾病有效。以奥马珠单抗的英文单词“Omalizumab”为题名(title)键入到PUBMED,可以搜索到近1000篇文献,从2001年至今,文献发表数量每年呈几何数增长,其中clinical trial(临床试验)的论文143篇,说明奥马珠单抗在各种过敏性疾病的疗效与安全性方面做了大量的工作。奥马珠单抗最初应用于难治性哮喘,难治性哮喘由于其发病机制复杂,GINA(全球哮喘防治创议)指南推荐的阶梯治疗方案难以奏效,病人的生活质量严重下降,对于这一类人群,迫切需要一种新的治疗方法进行缓解,当传统的抗炎、抗组胺、抗白三烯不能有效抑制的时候,从哮喘发病机制的上端去阻断IgE,成为一种理论上可行的治疗方式,奥马珠单抗应运而生。2001年,由美国威斯康辛大学Worth教授的一篇关于奥马珠单抗治疗严重过敏性哮喘的研究发表在JACI杂志上,该研究纳入525例年龄在12岁以上的严重过敏性哮喘的患者,最终发现奥马珠单抗能够能够减少吸入激素的使用,甚至在完全停用吸入激素之后,奥马珠单抗组仍有接近40%的患者症状能够得到控制,除了能够减少辅助药物的使用、改善症状和肺功能,该药能够显著降低血清游离IgE的水平,而且没有与药物相关的严重不良反应的发生。对于年龄小于12岁的儿童中重度过敏性哮喘的患者,奥马珠单抗同样有不俗的表现,几乎与Worth教授同时发表的一篇关于奥马珠单抗治疗儿童严重哮喘的研究由Milgrom教授发表在儿科学杂志上,研究纳入334例6-12岁的儿童严重哮喘的患者,结论同样是令人振奋的:在停用吸入激素治疗后,奥马珠单抗组仍有55%的患儿哮喘能够得到控制,同样也没有一例药物相关的严重不良反应的发生。鉴于奥马珠单抗在治疗难治性哮喘中取得的成绩,2006年更新的GINA指南,正式将奥马珠单抗列入哮喘的第五级治疗。对难治性哮喘如此好的疗效,作为同一个气道,同一种疾病的过敏性鼻炎,必然也会紧锣密鼓的纳入研究之中,应该说,2001年,是奥马珠单抗起始的一年,也是收获的一年,奥马珠单抗对季节性过敏性鼻炎的疗效研究发表在JAMA杂志上,该研究纳入536例年龄12-75岁的豚草诱发的季节性过敏性鼻炎的患者,结果奥马珠单抗显著降低鼻炎症状评分,减少了抗组胺药的使用,降低了血清游离IgE的水平,而且不良反应的发生率与安慰剂类似。对季节性过敏性鼻炎有显著疗效,那么对常年性过敏性鼻炎的效果如何呢?2004年发表在AAAI杂志的一篇文章,纳入19例常年过敏性鼻炎患者,进行为期26周的开放性研究,证实奥马珠单抗对于常年性过敏性鼻炎有确切疗效,可以明显改善症状,减少发作时间,降低血清IgE的浓度,但对于鼻腔灌洗液局部IgE的合成却没有明显影响。奥马珠单抗对于鼻炎合并哮喘同样有效,2004年,ALLERGY杂志发表了奥马珠单抗对于哮喘合并持续性过敏性鼻炎的疗效,证实奥马珠单抗对于哮喘合并持续性过敏性鼻炎的疗效明显优于安慰剂组,不良反应如注射部位荨麻疹的发生高于安慰剂,无严重不良反应的发生。临床研究还在不断延续,2004年,JACI发表文章提到奥马珠单抗对卫生工作人员职业性的乳胶过敏所导致的眼部和手部皮损有效,该研究纳入病例数只有较少的18人,中途有2例脱失,16人纳入最终分析,结果事同样可喜的,经过32周的注射,有14例乳胶激发试验为阴性,不良反应也仅限于局部,与注射相关。2006年,JACI发表文章了Casale教授的研究成果,在针对豚草诱发的过敏性鼻炎进行快速脱敏治疗前注射奥马珠单抗,观察奥马珠单抗行预处理后,快速脱敏治疗的不良反应是否减少?答案是肯定的,在行快速脱敏治疗之前,注射奥马珠单抗不仅可以保障快速脱敏治疗的疗效,而且使不良反应大幅度下降。至此,奥马珠单抗在呼吸道过敏性性疾病中的疗效基本得到肯定,但对于过敏性皮肤病的疗效如何呢?2008年,JACI发表Kaplan教授的关于奥马珠单抗治疗慢性自身免疫荨麻疹的临床研究,该研究共纳入12例在使用抗组胺药的情况下症状持续6周以上的慢性自身免疫荨麻疹的患者,在注射奥马珠单抗四周后,荨麻疹活动度评分明显降低,有7例患者症状得到完全缓解,在治疗过程中,没有不良反应的发生。2010年,Heil等发表一项关于奥马珠单抗治疗特应性皮炎的随机、双盲、安慰剂对照研究,指出奥马珠单抗能够改善少数患者斑贴试验刺激后的局部湿疹样反应,但对于疾病的病程却没有明显的改变,换言之,对于急性特应性皮炎有效,对慢性特应性皮炎无缓解作用。2011年,ALLERGY发表Groffik教授的关于奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的疗效和安全性的研究,本研究共纳入9例难治性慢性自发性荨麻疹患者,进行为期25周的临床观察,结果仍令人满意:奥马珠单抗能够显著改善慢性自发性荨麻疹的症状,减少相关药物的使用,是严重或药物抵抗型的慢性自发性荨麻疹的重要的治疗手段,3例患者出现了可能与药物相关的不良反应(1例为间歇性头痛,1例血压轻度降低,1例在初次注射后3-4天出现疲劳),在三次注射后不良反应均消失,安全性良好。那么奥马珠单抗能够治疗食物过敏吗?2010年,关于奥马珠单抗治疗食物过敏的研究开始出现,该研究纳入22例哮喘合并食物过敏的患者,最终证实,奥马珠单抗在治疗哮喘同时,其IgE介导的食物过敏的症状明显减轻。2011年,JACI发表奥马珠单抗治疗花生过敏的临床研究,研究仅纳入14例花生过敏的患者,提示奥马珠单抗可能提高花生过敏人群对花生的耐受程度,由于病例数稀少,数据有限,具体结论可能需要进一步研究。2011年,JACI再次发表关于奥马珠单抗治疗食物过敏的文章,该文章采用奥马珠单抗联合口服牛奶快速脱敏治疗牛奶过敏的儿童,总共纳入11例患儿,其中9例儿童在治疗7-11周可以耐受2000mg/天的牛奶,在完成研究后,9例儿童可以耐受8000mg/天的牛奶。疗效是显而易见的。2017年,JACI再次发表关于奥马珠单抗治疗花生过敏的临床研究,该研究纳入37例花生过敏患者,均接受花生口服特异性免疫治疗,而结合奥马珠单抗治疗组则能在快速口服免疫治疗中获得更好的免疫耐受。2015年,JACI子刊发表文章,评估奥马珠单抗在变应性支气管肺曲霉病中的疗效和安全性,研究结果证实,奥马珠单抗治疗4个月后,患者的症状、肺功能、FeNO值、生活质量交对照组显著改善,在整个研究过程中,只有一例患者出现症状急性加重终止奥马珠单抗治疗,其余患者未发生严重不良反应。奥马珠单抗在过敏性疾病领域的研究硕果累累,在非过敏领域呢?2013年,Gevaert教授抛开是否过敏这个因素,利用奥马珠单抗治疗鼻息肉合并哮喘的患者,在进行16周的奥马珠单抗治疗后,发现鼻内镜下息肉评分明显下降,并通过CT扫描得到确证,成果发表在当年的JACI杂志上。2013年CHEST发表奥马珠单抗治疗难治性非过敏性哮喘的临床研究,提出奥马珠单抗对难治性的非过敏性哮喘可能具有治疗作用,但需要进一步研究更好的评估临床疗效,安全性方面,奥马珠单抗组有两例患者出现哮喘急性发作需要住院治疗,其余患者未出现严重不良反应。2015年,PLOS ONE发表了奥马珠单抗治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的患者,结果表明,奥马珠单抗能够明显改善嗜酸性粒细胞性食管炎患者的症状,减少该疾病患者食管组织嗜酸性粒细胞的浸润,但对于外周血嗜酸性粒细胞水平的降低作用有限,整个治疗过程中,无一例严重不良反应的发生。2016年的发表在J Am Acad Dermatol上的一篇文章指出奥马珠单抗对于严重影响生活质量的日光性荨麻疹,能够改善症状,提高生活质量,在为期20周的研究中,未发生严重不良反应。临床研究过程中,奥马珠单抗安全性良好,这肯定了该药短期的安全性,那么长期的安全性如何呢?有学者认为,奥马珠单抗的抗IgE作用可能会导致TH2细胞的分泌减少,TH1分泌增多,可能会导致恶性肿瘤的风险增加,而2013年JACI发表文章评估了奥马珠单抗的长期安全性,随访5年,奥马珠单抗的治疗未增加患恶性肿瘤的风险。从哲学的角度上讲,凡事都有利有弊,一个好的药物也不例外。2007年,CEA发表文章,提到奥马珠单抗虽然对过敏性鼻炎及难治性哮喘均有较好的疗效,但在治疗过程中,可能会使肠道寄生虫感染的发病率适度增加。2008年,JACI发表了Corren教授的研究,提到奥马珠单抗在初始剂量治疗时即可降低血清游离IgE水平,减轻过敏原皮肤试验的反应。然而在减少剂量时这种疗效不会一直维持,甚至在停药后,患者的症状再次复发。2009年,JACI发表的Slavin教授的研究成果再次印证上述结论:奥马珠单抗的疗效出现至少需要28周时间,临床症状缓解后不能立即停药,若药量骤减会导致血清游离IgE迅速升高,可能会使症状较治疗之前更加严重。此外,奥马珠单抗价格高昂,每次注射需花费600美刀,约合人民币4000元,这对于普通家庭来说无疑是一笔巨大的开支,尽管如此,瑕不掩瑜,奥马珠单抗在过敏性疾病领域的不俗表现将为过敏性疾病的治疗带来巨大前景。更多精彩内容,请关注微信公众号“陈浩医生”参考文献MacGinnitieAJ,Rachid R,Gragg H,et al.Omalizumab facilitates rapid oral desensitization forpeanut allergy.J Allergy Clin Immunol 2017;139:873-881.Wood RA,KimJS,Lindblad R,et al.A 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春光明媚,花丛锦簇,万物生长,正是自古以来人们不断推崇的“一年之计”,然而,对于过敏人群来说,这简直是一个劫数,春风乍起,万千柳絮飘飞,伴随着漫长的花季,过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹如噩梦缠身,形影不离,这种痛苦,简直摧毁了他们对美好生活的定义,但心中或许有些许慰藉,因为曾有医生说过,过敏了不容易患肿瘤,比起患恶性肿瘤的生不如死,过敏,真的可能只是幸福生活的一个小小插曲,然而,事实果真如此吗? 1960年,美国伊利诺斯州立大学医学院过敏中心Fisherman博士在Allergy杂志上发表研究性文章,纳入1185例恶性肿瘤患者,(部位包括肺部、子宫、乳腺、胃肠、皮肤、卵巢以及多器官),纳入294例非恶性肿瘤患者作为对照,通过问询以及皮肤试验的方式确定患者是否过敏,结果显示,恶性肿瘤组过敏患者为38人,占组人数的3.2%,对照组过敏患者同样为38人,占组人数的12.9%,具有显著差异,提示恶性肿瘤患者过敏发生率低,从反面印证了过敏不容易患恶性肿瘤这个结论,这是最早提出过敏与肿瘤关系的文献,然而,文章虽然得到令人振奋的结果,但只是一个粗略的统计研究,年龄、性别、生活习惯等因素可能造成的偏倚却没有纳入考虑。 我们再看看近期的研究,同样是Allergy杂志,2005年发表的一篇瑞典Karolinska大学B. Lindelf教授的研究成果,通过用ImmunoCAP检测1958-2000年医院就诊患者的总IgE以及Phadiatop水平,确定是否过敏,最终纳入99598人,按照IgE水平、年龄分类,通过检测的人群是否患恶性肿瘤(包括肺癌、宫颈癌、胰腺癌、淋巴瘤、皮肤黑色素瘤等)来综合评估过敏患者罹患恶性肿瘤的风险,结果显示:各年龄段总IgE与Phadiatop阳性和阴性患者罹患恶性肿瘤风险没有差异,换言之,过敏不容易患恶性肿瘤这个观点是不成立的。 其实,不仅仅是这两篇结论完全不一致的文献,自1960年至今,关于过敏与肿瘤关系的研究从来没有终止过,结论也是五花八门,2012年Int Arch Allergy Immunol杂志发表综述性文章,总结了1960年至2011年从medline检索到的32篇流行病学调查研究,文章将过敏与不同部位的恶性肿瘤的关系进行分析,提示,过敏性哮喘增加患肺癌的风险,特应性皮炎增加患皮肤癌的风险,除此之外,过敏对于膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、卡氏肉瘤是风险因素,然而,对于胰腺癌、肠癌、喉癌、食管癌、口腔癌、胃癌、卵巢癌、肝癌以及脑胶质瘤,过敏却是一种保护因素,对于乳腺癌、白血病、黑素瘤、甲状腺癌等,过敏是否存在风险目前仍存在争议。 然而,今年3月,权威期刊Natureimmunology在线发表Steven F.Ziegler教授的文章,首次提到Th2型过敏细胞因子TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素)能够促进乳腺肿瘤的生长和发育,我们知道,TSLP是一种新型的细胞因子,通常在肺部、皮肤和肠道上皮细胞中表达,而且参与了启动过敏性疾病发展的炎症级联反应,这项标志性的研究成果,有可能彻底改变过敏作为恶性肿瘤的一种保护因素的社会共识。 过敏性疾病发病率不断上升,严重影响睡眠、工作和学习,患者甚至产生心理精神方面的问题,医生本着安慰及以人为本的初衷,告诉你这个振奋人心的消息,其实并非空穴来风、毫无依据,关键是可以舒缓心情,令你如沐春风,客观上可能有助于疾病的治疗和康复,但假若你信以为真,以为过敏是你驱赶恶性肿瘤的尚方宝剑,从此放纵饮食和生活习惯,那就大错特错了。参考文献Does theallergic diathesis influence malignancy?J Allergy 1960;31:74-78.LindelfB,Granath F,Tengvall-Linder M.Allergy and cancer.Allergy 2005;60:1116-1120.RittmeyerD.Relationship between allergy and cancer: an overview.Int Arch Allergy Immunol2012;159:216-225.MerrillRM,Isakson RT.The association between allergies and cancer: what is currentlyknown?Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:102-16; quiz 117-9, 150.Kuan EL.Atumor-myeloid cell axis, mediated via the cytokines IL-1α and TSLP, promotesthe progression of breast cancer.Nat Immunol 2018;19:366-374.更多精彩内容,请关注微信公众号“陈浩医生”