精神分裂症是一种全球性、易复发性、难愈性疾病,在我国患病率约为7%,发病原因迄今仍未完全阐明。近10年中,精神分裂症伴发代谢综合征的患者越来越多,因此,在发生代谢综合征的病理生理机制中,起枢纽和核心作用的胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)与精神分裂症及抗精神病药的关系研究正越来越受到重视。本文就这一方面的研究作一综述。 一、IR的临床研究概况“代谢综合征”亦称为“X综合征”或“胰岛素抵抗综合征”,概念于1988年Reaven提出。目前其病理生理基础是胰岛素抵抗(IR)。胰岛素作为人体内唯一降糖激素,主要的生物学作用是调节机体糖、脂代谢,并通过胰岛素受体调控基因表达和蛋白质合成,从而影响相应器官的功能。由于机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的现象称为胰岛素抵抗(IR),它是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的显著特征,同时也是肥胖症、高血压、脂质代谢异常、动脉粥样硬化等多种代谢相关疾病的共同病理机制和联系纽带。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在,因此,如能在IGT期进行干预则可防止或延缓糖尿病、心血管疾病等的发生、发展,降低其发病及病死率。这已为最近的HOPE试验的结果所证实。要防治干预,就要筛查IR/IRS高危人群。目前,世界卫生组织(WHO)和美国成人胆固醇教育计划成人治疗专家组第3次报告(NCEP ATPⅢ)定义甚至IDF均公认胰岛素抵抗和中心性肥胖是代谢综合征的重要致病因素。二、精神分裂症发生糖脂代谢异常与胰岛素抵抗美国CATIE(抗精神病药物干预效果的临床试验)研究报道,689例精神分裂症患者中有42.7%的患者存在代谢综合征,平均体重指数为29.7(BMI为25-29.9为超重;≥30为肥胖);342例患者中有44.4%的人达到代谢综合征的诊断标准,且符合代谢综合征中单个条目的发生率:符合腰围39%,血压45.9%,甘油三酯58.3%,HDL55.1%,血糖>100的26.5%。将CATIE的调查结果与NHANES(全国健康与营养监测调查)公布的结果比较分析后发现:CATIE调查的患者中男性患者代谢综合征的发生率高于普通男性人群2倍,而女性患者高于普通女性3倍。这些数据表明,各个年龄段的精神分裂症患者代谢综合征的发生率是普通人群的2~3倍。朱海兵等研究发现,首发未用药的非高血压、非糖尿病的精神分裂症存在胰岛素抵抗,约占35%,中心肥胖者占28.3%,达到代谢综合征标准者10.83%,显著高于姜素英等对普通人群的调查结果。接近十年前日美等国的水平,亦低于近几年欧洲国家如西班牙的Kato MM、克罗地亚的Jakovljevi 、芬兰的Saari KM等的流行病学结论。结果直接说明首发的精神分裂症本身可能是代谢紊乱发生的高危人群,约1/3患者出现胰岛素抵抗,并随着病程延长,部分患者产生代谢综合征。这与一些更早期的研究发现精神分裂症患者糖代谢有改变,并存在胰岛素抵抗的结论相吻合,如Franzen等1954给患者行胰岛素休克治疗时检测血糖和胰岛素浓度发现,精神分裂症病人较非精神病人胰岛素抵抗严重。Collins 等1957年,Schimmelbusch WH1971年等均认为首发未用药的精神分裂症存在胰岛素抵抗现象。同时,也进一步为精神分裂症比普通人群的糖尿病发病率高提供了佐证和病理生理解释。目前认为,精神分裂症可能与糖尿病等代谢疾病有某些共同的生物学基础。DM也是一复合病因的综合征,受遗传、自身免疫及环境因素的影响。遗传学Mukherjee等1996年认为多巴胺能的异常与血糖调节可能存在基因的关联性;Stone WS 等亦报道欧洲裔人群的遗传连锁分析显示己糖激酶基因与分裂症存在连锁;临床检测认为,各种代谢紊乱疾病发现免疫因子如肿瘤坏死因子α在胰岛素受体前、受体及受体后水平影响胰岛素的信息传递,可能直接参与了胰岛素抵抗的发生。朱海兵等亦曾发现首发未用药的精神分裂症TNF-α水平低下,但是否与本研究中精神分裂症出现胰岛素抵抗的发生机制相关还需进一步研究。此外, 有学者提出,精神分裂症这种疾病本身就存在糖尿病的诱因,精神分裂症患者行为或生活方式的改变以及对健康的关注程度下降,特别是食欲改变,可使糖尿病等代谢紊乱的发病率增加。但本组资料未发现各代谢指标(包括胰岛素抵抗指数)与精神病理学存在相关性,故不能简单推测代谢异常与精神分裂症发生的因果关系。可见,精神分裂症和代谢综合征及各组分的确切发病机制均十分复杂,有待进一步阐明。结果显示,体重指数,腰围与胰岛素抵抗指数等指标反映代谢紊乱的敏感性并不一致。中心性肥胖 更能作为反映在各种与代谢综合征相关的疾病(如高血压、2型糖尿病)发生之前预测心血管疾病和2型糖尿病的指标,与IDF对腰围在代谢综合征中的定位一致。精神分裂症伴发的代谢综合征是一个渐进的过程,胰岛素抵抗必定经历由低、中到高水平的发展,有必要加强针对肥胖和胰岛素抵抗的早期检测和临床干预。文献提示,结合IDF的标准,空腹血糖下降对预测糖尿病的危险已经具有重要意义,易出现糖耐量降低,由于肥胖的存在和胰岛素抵抗的产生,必将加速胰岛B细胞的功能衰竭;同时约20%患者出现胰岛素分泌不足,这两类患者最终容易导致糖尿病等代谢疾病的发生。可见,包括中心性肥胖在内,代谢综合征形成前出现的糖脂调节异常应当在精神分裂症早期用药时得到评估和重视。三、抗精神病药与肥胖和胰岛素抵抗的关系抗精神病药物有引起体重增加、血糖血脂异常及胰岛素抵抗等代谢综合征的不良反应。特别是体重增加已成为医生和患者共同关注的问题,因为体重增加不仅严重影响了患者对药物治疗的依从性,还严重地影响了患者的心身健康,增加了精神疾病患者的躯体疾病患病率和严重风险。精神分裂症本身可能就是代谢综合征的一个危险因素。因此,要提高对代谢综合征的早期诊断,从而能够更好地预防代谢综合征的发生。 抗精神病药物也能引起代谢综合征方面的不良反应。第二代抗精神病药物对体重增加及糖脂代谢紊乱的影响明显高于第一代抗精神病药物。一般认为单一药物剂量相当时,顺序为:氯氮平》奥氮平》奎硫平》利培酮》氯丙嗪》奋乃静》舒必利》阿立哌唑》齐拉西酮。1956年,Hiles等首次报道了氯丙嗪可诱发高血糖症甚至糖尿病,当停用氯丙嗪后,患者血糖恢复了正常。Hendenrson等(2000年)对82例服氯氮平的精神病患者随访5年,发现有36.6%的患者发生了糖尿病。1998年,Hagg等报道了氯氮平治疗的精神病患者糖耐量异常或糖尿病的发生率比传统抗精神病药物治疗的患者高。多项包括氯氮平的临床研究提示氯氮平组与传统抗精神病药相比,葡萄糖水平或其他葡萄糖/胰岛素平衡标志物显著增高。Wirshing等(1998年)的研究发现,在接受氯氮平治疗的40例患者中,有4例患糖尿病;在接受奥氮平治疗的30例患者中,有2例患糖尿病;而100例用氟哌啶醇或利培酮治疗的患者却无一例发生糖尿病。 抗精神病药物与代谢综合征的病理生理机制是体重增加和中心型肥胖。内脏脂肪的增加与胰岛素抵抗、血脂异常及增加患糖尿病的危险性直接相关。抗精神病药物引起体重增加的可能机制有:增强食欲、减少活动和直接影响代谢调节。每日摄入和消耗的能量平衡决定个体的体重,即使是轻微的不平衡也会引起明显的体重变化。若平均每日摄入的能量升高3%(相当于一杯饮料和一袋土豆片),而消耗的能量不变,就会使体重在一年内增加10磅。很多药物能够减轻体重,主要是通过激动单胺类神经递质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺)来降低食欲和饥饿感。相反,很多第二代抗精神病药物能拮抗或降低这些神经递质的作用而增强食欲。 并不是所有的抗精神病药物引起的代谢紊乱都与体重增加有关,有些患者服用第二代抗精神病药后出现新发糖尿病而体重并没有增加。实验室的研究发现,药物引起的胰岛素抵抗与体重增加无关,第二代抗精神病药物引起的代谢紊乱可能与药物直接改变胰岛素敏感性和(或)胰岛素释放有关。抗精神病药物可作用于组胺受体和M胆碱能受体,而这两个受体与体重增加和患代谢紊乱的易感性密切相关。抗精神病药物能降低副交感神经对β细胞活性的调节作用,这也可能会增加患代谢综合征的风险性。抗精神病药能直接降低葡萄糖转运体的功能,这样就会使血液循环中的葡萄糖升高并促进胰岛素短暂性的分泌过高,从而逐渐导致胰岛素敏感性下降,最终发展至代谢综合征和2型糖尿病。 在选择抗精神病药物治疗时,要告诉患者,让患者知情同意,并进行药物的利害分析。为此,美国糖尿病学会与美国精神病学会建议在使用第二代抗精神病药前和治疗期间要进行个人风险因素和家族史的评定,包括心血管疾病危险因素(肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病)、身高和体重、腰围、血压、空腹血糖和空腹血脂水平。这些建议说明,若一个患者的体重较基础体重增加了5%或高血压或糖尿病进一步恶化,就要重新考虑其服用第二代抗精神病药物引起体重增加的可能性,对那些服用抗精神病药后出现了糖尿病和高血压的患者要建议他们接受专科治疗。很多药物已经在研究用于减轻第二代抗精神病药物引起的体重增加,但目前只能达到中度的体重减轻,还没有找到一个治疗体重增加的特效方法。在目前缺乏减轻体重的有效的治疗方法的时候,改变生活方式就成为可选择的途径之一。 对于无精神疾病的人群制定的减轻体重的方法,同样适用于第二代抗精神病药物引起的体重增加的患者,这些方法包括:保证低热量饮食,加强锻炼和行为治疗。行为干预方法:包括心理教育、饮食疗法及体育锻炼多个方面。 近10年来,关于抗精神病药物引起肥胖的机制有了较多的研究,也取得了一些进展,抗精神病药物导致肥胖的机制很复杂,可能与神经递质、糖代谢、内分泌、神经肽等功能紊乱有关,另外,抗精神病药物可引起机体内分泌代谢失调,引起肥胖的产生。而肥胖尤其是腹部脂肪的增加不仅是糖尿病的高风险因素,也是心血管疾病的高危因素。因此,在临床工作中要强调个体化治疗,密切观察血糖及体重的变化,一旦出现异常要采取相应的措施。
精神分裂症是最常见的一种精神障碍,一般占精神病住院病人的60%-80%。主要症状为思维障碍、情感失调,以及脱离现实的行为。病因尚未明了。病程长短不一,易复发,多次发病者可转入慢性状态。多于青年期起病,45岁以后发病者较少。男女均可发病。(一)早期症状多数病人起病缓慢,早期表现生活懒散,行为乖异,学习和工作成绩下降,常被当作思想品行问题而不予注意;有的病人表现萎靡不振,自诉头痛、头昏、乏力、失眠等神经衰弱症状;也有急性发病迅即出现精神紊乱的。早期也可出现抑郁,强迫症状甚至人格改变。 (二)常见精神症状 表现多样,下面介绍其主要临床症状。 1.思维障碍 (1)联想障碍:轻度联想障碍表现为病人说话抓不住中心,联想松弛,;进一步可呈现思维散漫,此时说话或书写内容缺乏连贯性,东一句,西一句,教人无法理解。严重时可为思维破裂,内容支离破碎,语不成句,仅是些词的堆砌,不能表达任何意思。思维障碍还可表现为思维贫乏、思维中断或思维云集等症状。 (2)逻辑障碍:可有逻辑倒错或混乱、矛盾观念、病理性象征性思维或自创新词。 (3)各种妄想:是指缺乏客观事实根据,内容荒谬,难以说服,坚信不移的一种病态信念。常见的妄想有以下几种: ●被害妄想:最为常见。病人觉得其本人或亲属处处遭到迫害,别人在背后议论、嘲讽,出门受人跟踪监视,或在饮食中放毒等。病人可受妄想支配而拒食、逃跑、控告或采取自卫而攻击伤人。 ●关系妄想:病人将环境中与自己无关的事物都认为与自己有关,如认为别人的一举一动、报纸和广播的内容都是针对自己的恶意中伤。常与被害妄想同时存在,相互影响。 ●物理影响妄想:或称被控制感,病人认为其思想情感和行为都受外界某种仪器所支配操纵而不能自主。可与被害妄想同存。 ●夸大妄想:坚信自己才智超群、地位不凡、财富极巨或系名门后裔。 ●其他:尚有忌妒妄想(怀疑配偶不贞)、疑病妄想(怀疑得了顽疾怪症)、罪恶妄想(无端自责自罪)、钟情妄想(坚信被某异性所爱)等。 2.幻觉 指没有相应客观刺激作用于感官时出现的知觉体验。病人信以为真,行为常受幻觉影响。最常见的为听幻觉(幻听),病员听到有人议论、辱骂、嘲讽或对他的思想行为加以评注。也可出现幻视、幻味、幻嗅、幻触、内脏感受性幻觉及肢体运动感的幻觉。 3.情感障碍 (1)情感淡漠:对本人应该关心的事物失去兴趣,对亲人冷淡无情,对工作学习缺乏责任心,对切身生活事项毫不在乎。面无表情,语调平淡,漫不经心。 (2)情感倒错:悲喜失度,情感反应与其内心活动及外界环境不相协调。 (3)其他:可有情绪不稳、抑郁、焦虑、欣快、痴笑及丧失羞耻感等。4.意志和行为障碍 出现病态的意志缺乏,也有意向矛盾,模棱两可,犹豫不决。行为障碍可有不协调性兴奋(杂乱无章的言语增多)、木僵(不言不动、不吃不喝,僵直如木),蜡样屈曲(肢体听凭摆布,如蜡样任人塑造)、抗拒、违拗(违抗检查者的指令)。 (四)其他表现 1.没有意识障碍及智能下降。2. 病人对自己的病态表现毫无自知之明,不承认自己有病,往往拒绝就医。 3.若无并存疾病,本症体格检查一般无特殊病变,神经系统检查也无异常发现。
【摘要】 本文综述了国外抑郁症治疗的用药经验及进展,包括各种新型抗抑郁剂的药理、临床用药特点及效应和药物经济学等。【关键词】 抑郁症;抗抑郁药;用药选择抑郁症作为一种慢性反复发作性疾病,具有较高的发病率与死亡率,已成为精神病学、社会学乃至全人类关注的公共卫生问题之一。目前研究认为病因在于中枢去甲肾上腺素(NE)和五羟色胺(5一HT)及其受体功能低下,此说已得到较普遍认可,怎样提高或调节这些神经递质及其受体功能已成了抗抑郁药药理学及临床研究的焦点。几十年来,抑郁症治疗药物先后经历了单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环类抗抑郁剂(1 )、五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)及新近发展的非典型抗抑郁药。这些药物临床选用时会涉及其临床特点,治疗方案的建立,以及药物经济学等。本文就此综述,供同道参考。一、新型抗抑郁药概述1.SSRIs:最近20年来研究较多的新型抗抑郁药。它们主要通过抑制突触对5一HT的再摄取,来提高5一HT能神经传导,发挥抗抑郁作用。主要品种有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明和齐美定等。这类药的首要特点是对胆碱能、组胺能和肾上腺能受体作用少或微弱,与这些受体相关的副反应较少,其二,除抗抑郁外,它们对抑郁症伴随症状的改善亦不完全一致。例如:氟西汀对强迫症状、厌食症状改善较好,而对焦虑或失眠等疗效欠佳;帕罗西汀对伴随的焦虑、失眠、躯体化症状、精神运动性迟滞及认知障碍的改善较明显,舍曲林对5一HT再摄取抑制作用比氟西汀强五倍,对伴随焦虑或激越的患者有较好疗效,老年病人选用更有益,氟伏沙明使用过久会产生依赖性;齐美定可产生类感冒样症状。目前不管是临床试验的研究报告,还是对文献的荟萃分析l1]均认为SSRIs与rI℃As疗效相当,对各类抑郁症均有较好疗效。尽管美国将SSRIs作为治疗抑郁的第一线药物,但仍有研究质疑SSRIs对重症或难治性抑郁症的疗效。此时SSRIs合并TCAs、锂盐等增效治疗或电抽搐治疗难治性抑郁症可能会取得较好疗效,但SSRIs升高TCAs血浓度引起的5一HT综合症应引起注意。另外,当首次SSRIs治疗无效的病人更换另一种SSRIs时,第二次治疗的疗效也值得关注,临床上已有氟西汀与舍曲林治疗无效互换后疗效较好的报告,这为SSRIs治疗提供了新的思路。Jofe等(1996)的开放性研究认为,第二次治疗的有效性提高是不同药物作用于不同病人的敏感性及首次选用药物的延期作用的综合结果l2]。2.选择性去甲肾上腺重摄取抑制剂素类(sN ):万拉法新是其主要代表。由于苯基六氢吡啶独特的化学结构及神经药理作用,显著抑制中枢5-HT和NE神经元回收,对DA抑制作用轻微使其成为一类新型抗抑郁药。临床对比研究显示75—225 mg/d疗效至少与TCAs、氟西汀等疗效相当,由于没有胆碱能、组胺能、肾上腺能及抑制单胺氧化酶的作用,故不引起这些受体介导的副反应。近几年国内外研究显示,其著的特点是起效快,确切机制欠详,据称可能与脑白质p肾上腺受体有关;其二,除轻微的恶心、盗汗、嗜睡、头昏外,该药安全有效,耐受性好,当一般剂量疗效不强时,可通过增量提高疗效;其三,对难治性抑郁症的疗效较好,据称高于200 mg/d的剂量对重性或难治性抑郁症可获较好疗效,甚至称其比40 mg/a*fl罗西汀疗效更优l3]。另外,SNRI类在欧洲应用较广的Milnacipren与洛夫帕明在国内尚未上市。3.可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIM ):吗氯贝胺是目前这类抗抑郁药的主要代表。它通过选择性和可逆性抑制单胺氧化酶A,升高突触间隙NE和5.HT浓度起作用。它克服了反苯环丙胺易引起奶酪反应的致命缺陷,对胃肠粘膜和肝脏中MAO抑制作用轻微而短暂,使奶酪增压效应明显减少,没有明显的肝脏毒性,故安全性高。它几乎没有抗胆碱能副作用,至今未见对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告。药物相互作用中,已证实它与丁螺环酮、抗高血压药、催眠药、避孕药等均可合用,有较好耐受性,但与西咪替丁、布洛芬联用时剂量需减少,不宜与杜冷丁、美沙芬等联用。临床应用中,认为100 6O0 mg/d内有良好的量效关系,也可通过增加药量来提高疗效。对既往对照比较的资料作荟萃分析表明它对各型抑郁症有较好疗效,其抗抑郁的主要作用是激活,且起效时间明显早于1℃As,并很可能对重度或难治性抑郁症治疗作出贡献[ 。4.去甲肾上腺能和特异性五羟色胺受体拮抗剂类(NASSA):米他扎平是其主要代表。它是四环抗抑郁剂6一氯米氨舍林的衍生物,机制是拮抗中枢NE能神经元及末梢突触前膜 自身受体和5一HT能神经末梢突触前膜 异型受体,促进NE和5一HT释放,而不影响其重摄取。随机双盲对照研究证实它与TCAs疗效相似,Benkert认为在6周治疗中其总体疗效优于氟西汀和帕罗西汀,尤为显著的是它可能比SSRIs起效更快l5]。其二,由于它对5一HT2及5一HT3受体有较强的拮抗作用,故可促进睡眠和抑制焦虑和恶心反应,它对M,DA受体无阻滞作用,故无胆碱能或多巴胺的副作用。国外多个研究已显示15 30 mg/d米他扎平合并氟西汀、帕罗西汀、万拉法新、西酞普兰等可能提高对难治性抑郁症的疗效,这有待进一步证实。5.新型三环类药:噻奈普汀(Tianepfine)是其代表。与SSRIs对5一HT再摄取抑制作用相反,它主要通过增加突触前5一HT再摄取而发挥药理作用,它保持了三环类抗抑郁药的疗效,资料显示它与氟西汀的疗效及安全性相当,对单相、双相复发性及重症抑郁症均有较好疗效l6J,尤其适用于老年患者及共存焦虑、躯体化症状者,副反应少,仅见头痛、口干、胃肠不适等。还有镇静、活动减退等,说明机制中还涉及DA与GABA能受体系统。该药尚需要广泛的临床应用后作进一步评价。6.其它非典型抗抑郁药:目前尚有几类新型抗抑郁剂。例如:以适度抑制5一HT再摄取,又具有较强的5.HT2受体拮抗性的奈发唑酮,克服了ss 的典型副反应,增加了该药的耐受性,存在抗抑郁、抗焦虑的双重作用,在改善激动、睡眠障碍、自杀及性症状方面有优势,由于具有较强的镇静作用,部分限制了该药的实用性及患者的配合度,丁胺苯丙酮具有轻微的多巴胺再摄取阻滞作用,而几乎无NE及5一HT作用,对不能耐受其它药物的患者及进食和睡眠过度者尤有效,它不会产生胆碱能与性方面症状,但因可能出现激越、幻觉和精神病性症状等阻碍了其大量使用。此外,对DA有选择抑制作用的安非他酮以及日本研制的对D2高亲和力的Nemonaoride的抗抑郁作用需作进一步研究。目前,虽不明不同类型的抗抑郁剂用于同一病人是否会取得满意效果,但一般认为约60% 一70%的抑郁症患者对首次抗抑郁剂治疗有效,约10% 15%的患者对其它抑郁剂或ECT反应良好。抗抑郁作用是否强大,起效时间是否早是目前临床最关注的问题,各类新抗抑郁剂保持了较好疗效,但所存在起效滞后的现象较普遍,仅见万拉法新、吗氯呗胺及米他扎平显效较快,但尚需临床中进一步确证。二、抗抑郁剂的长程治疗在2O世纪抑郁症的概念已发生了很大变化。克雷丕林早期的描述称抑郁症是一种长程、慢性易复发的疾病。6o__7O年代,MAOIs和TCAs的有效应用导致人们认为其如细菌感染一样可以迅速治愈,而且,以认知行为和调整人际关系为重点的心理治疗也将其看成一个短程治疗的疾病。8O年代的研究使人们理性地接受了克雷丕林时代的观点。据Keller等(1992)对400例抑郁症病人的多年随访报道,l5年后仅1/8的病人完全康复并正常生活,超过80%的病人至少有过一次复发,约6%的病人在l5年内为慢性抑郁。目前认为抑郁症治疗应包括近期(如急性期和持续治疗期)与长期(巩固和预防)治疗。急性期治疗包括对急性症状的控制,约三个月,复杂病例会长些。各类药物对急性期治疗的疗效已基本明确,Janicak等(1997)总结了8O篇TCAs和MAOIs的分析显示2/3的病人对药物有效,而1/3对安慰剂有效,新型抗抑郁药的临床试验在统计学上大多具有相当的疗效【8]。持续治疗期指急性治疗期后进入缓解期4__16月的治疗。目前相对急性期研究的文献少,但关键的问题是是否有必要继续治疗。9o年代几个有关ssIus和新型药物(如奈发唑酮)的研究已显示持续治疗的重要性。这些新药副反应少,安全性高,更易于被患者接受。研究显示病人若不持续治疗,约1/3至1/2会复发,若继续治疗仅10% 15%复发。目前认为持续治疗时间一般为3 9月,另一个问题是药物剂量选择。已有文献显示,若采用急性期剂量的1/2作维持治疗剂量,会导致抑郁症状的“复燃”,故建议持续治疗应为急性期的有效剂量,亦不主张增加剂量。维持治疗的目的是从长程角度预防首次发作完全缓解后出现的抑郁新发作,它使所有病人在预防复发上获益。需要维持治疗的病人主要包括:有3次或以上发作者;有2次发作,而间隔时间很短者;抑郁症状严重并有心境障碍家族史者;季节性复发倾向者;双相或合并焦虑性障碍或物质滥用者;持续治疗疗效欠佳者。此治疗期一般建议采用急性期全剂量治疗,且时间为4—5年,或至少二个循环周期,对于高危人群应终身维持治疗。当然,抑郁症的复发性或难治性常受社会、婚姻、家庭、职业影响,辅助心理治疗可能会起到积极的作用。 虽然曾认为TCASs和MAOIs在预防复发上有显著功效,但它们较严重的副反应常导致病人的不依从性,过量引起致死的危险也妨碍了实际应用。SSRIs及新近的几种抗抑郁剂被认为在预防和延迟抑郁复发有明显作用,有良好的依从性。长程药物治疗的疗效减退或丧失始终是一个难于解决的临床问题,需结合疾病严重性、病因改变、有害物质蓄积甚至药物耐受等分析,目前主要以调整剂量和更换药物种类来解决,这些措施是否合理有待临床长期治疗验证。三、抗抑郁剂的实际疗效虽然随机对照试验(RCTS)已证实了抗抑郁剂的疗效。但这些试验和荟萃分析并不显示某种抗抑郁剂优于另外一种,Anderson等(1998)荟萃分析发现,I℃As对住院病人更有效,而其它研究应用不同方法学未有类似发现uj。Donoghue等(2ooo)指出,RCTS的疗效远高于临床实践的疗效。该疗效的条件已影响国内和国际抗抑郁治疗的方向。这些条件包括药物半衰期、配药、耐受性、病人的信任度、剂量的依从性、供药者信任度及行为、健康照顾系统特征和社会因素等【9,1 。当然,RCTS中两药疗效相当时,各类型抗抑郁药实际的差异可指导我们选择药物。 临床自然研究的增加有助于我们理解抗抑郁剂怎样应用于临床实践,这种用法是否达到了效能需求【lo],自7O年代以来,证实抗抑郁药在临床实践中没有有效地应用。譬如药物剂量和副反应常相关联(一般剂量越高,副作用越多越严重),所以许多临床医生尽量尝试低剂量治疗。药物流行病学证实了这一点。如自1973年至2000年,不管是初次或再次选用TCAs治疗,其剂量均低于RCTS中有效剂量,导致实际疗效下降,Donoghue等对欧美及亚洲用药调查亦有类似发现【lo]。然而在自然研究中, (1998)发现首次治疗后约3/4病人采用亚治疗剂量治疗,尽管是长疗程治疗,病人仍处于抑郁状态。可见除了选择治疗的疗程外,抗抑郁药的剂量也是一个应关注的问题。相对TCAs而言,SSRIs具有良好的耐受性、剂型及单一剂量配方,使临床实践中易于开足量处方,~120 mg/d氟西汀使许多患者达有效剂量。病人开始的氟西汀剂量常超过其它SSRIs治疗的初始剂量。Demyttenaere等自然研究的资料显示,尽管SSRIs在依从性上优于11C ,仍有30% ~60%病人没有按预期服药【11],另一个研究发现约l5% ~25%病人在抗抑郁治疗中有2周或更长的停药缺口,这明显影响药物的实际疗效,值得临床医生、家属和患者注意。这些临床实践的回顾性分析集中于TCAs和SSRIs,而其它新型抗抑郁药最近很少有这类用途的分析。四、药物选择中涉及的经济效益关系在全世界,抑郁症对患者家属和医疗费用支付者的经济负担和生活质量的影响逐渐增加,其花费可与癌症、艾滋病和冠心病等严重疾病相比N2],虽然它没有其它慢性疾病那样巨大的花费,但大部分耗费是间接的,包括由于旷工和工作差导致的生产效能丧失,另外多次复发及周期循环会导致其长期社会损害和经济负担。严重的经济困难又会导致治疗的不足。因此经济因素可能使患者达不到其本人、家庭、医疗费提供者所期望的治疗有效率。这样,在日益增加的医疗支出和预算限制权衡中,经济因素在作医疗选择时显得愈加重要。在药物的医疗干预价值比较中,应用了很多观察性研究进行经济评估,如随机临床试验、荟萃分析、决定分析模式、回顾性数据库研究及前瞻性自然经济试验l10,.。前三种方法依赖RCTS得到数据,优点已在既往文献中较多描述。值得注意的是,它们不一定能反映各种抗抑郁药在临床上的实际经济效果。Simon等(1996)分析病人和费用提供者行为与药物技术的特点相互作用可导致最后临床实践治疗效果与支出的显著差别,所以实际效果与相随的经济结果不可能与控制试验设计的完全相同。前瞻性自然经济试验应用的临床实践中,搜集的数据研究有二个重要贡献,分别是在抗抑郁药应用及经济支出之间关联的确定性,及在观察到的病人和费用提供者行为的联合支出分析。目前仅见Simon等(1996)对氟西汀(173例)、氯丙咪嗪(181例)或丙咪嗪(182例)作随机自然性比较,发现无论用哪种药物开始,6个月临床有效程度和总的直接支出没有统计学差异。这种前瞻性自然试验可能会帮助药物经济学解决内外部提高有效性的难题,一般可作为其它方法的补充,但非替代[14。回顾性研究应用大量数据如病人的资源利用记录,考虑所有的医疗支出,克服了前者的缺点,Simon 1994~1999年进行许多回顾性研究发现开始用SSRIs治疗的患者,整个治疗支出与用TCAs的相似或较低,表明虽然SSRIs花费高,而TCAs的费用不低主要是来自其他医疗服务支出而不是抗抑郁治疗的费用。治疗显示,最初选择较便宜抗抑郁药可能更多地支付其它部分的医疗支出,会增加整个医疗支出而且有不良的后果,比如,以TCAs为一线药物试图减少抗抑郁治疗的花费而导致患者更多复发,实际增加了支出。因此医疗支出总数比狭义的计算药费的措施更能提供一个全面的经济结果的评估,单单集中于药费的研究明显欠妥[143。另外,只注意抗抑郁相关的或精神医疗支出的研究也失之片面。总之,不仅仅考虑对药物支出或精神医疗治疗支出,而应注意最广泛措施的总支出,它与最初治疗选择相联系,与指定的预算中提供较多的处方量相一致,这才是很多医疗系统的目标。五、抗抑郁药选择标准众所周知,抗抑郁药物治疗的目标是:消除症状、恢复患者功能和防止复发。在临床实际中,在抗抑郁药选择上提供给处方者的方法就是要求临床医生系统考虑药物的五个特征:有效性、安全性、耐受性、现实社会能力和经济价值l1 。前三者是选择抗抑郁药的传统标准,后两者在反映人们怎样以实际行动对付药物花费和反应等方面。SSRIs和各种新型抗抑郁药由于疗效好,副作用少,且各具特点,患者对这些药物依从性良好,它们将广泛地应用于抑郁症的临床实践。这些新型抗抑郁药不但为抑郁症发病及病理生理学研究提供了方法和手段,而且在足够剂量,长期治疗的基础上会提高病人对治疗的依从性和临床实际的疗效,可预防抑郁症复发,减轻患者家属和整个社会的负担。 《 国外医学.精神病学分册》2002年
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