免疫球蛋白(IVIG)作为一种在我国业内被广泛使用的方法,此前一直被国外指南认为是“无效的”和“不应被推荐的”。但是今年的指南却一改画风...,这让严格按照2022年之前的指南给患者治疗的医生情何以堪,被耽误的患者又该找谁问责?照搬指南会耽误人,大家还别信!下图是2017年指南坚决反对使用该药,而且证据等级为强!以往免疫球蛋白使用指南有限,很多使用的情况,可能被扣上了过度治疗的帽子。不过好消息来了:欧洲人类生殖与胚胎学会反复妊娠丢失指南(ESHRE2022)更新了,这份指南最终发表在2023年3月份的《人类与生殖》杂志上,这次指南更新,最令人震惊的是治疗用药方面,有条件推荐了静脉注射免疫球蛋白。指南指出:静脉注射免疫球蛋白(IvIg)可以通过多种机制减轻许多自身免疫性和炎症性疾病的症状,包括消除免疫复合物、与fc受体的相互作用、消除激活的补体因子、干扰抗原呈递和中和炎症细胞因子。这对免疫球蛋白来说,使用有了指南上的根据,这是一个核爆级的转变!强调的是“妊娠早期反复大剂量使用!”下面2张图片来自原文献:这次欧洲人类生殖与胚胎学会 指南的推荐是基于一项高质量的临床随机对照试验。该试验显示,有四次或更多不明原因妊娠丢失的女性在怀孕初期连续五天重复注射静脉免疫球蛋白,活产率是安慰组的2.6倍。这项研究被认定为与反复流产治疗高度相关,从而被纳入临床证据,使得静脉注射免疫球蛋白被指南所推荐。这是免疫球蛋白第一次走进正规的全球顶级医学会认证的指南,虽然是有条件推荐,条件是四次或超过四次不良妊娠,但这也给了很多姐妹一剂强心剂!付锦华医生集团在8年前就开始广泛应用IVIG于复发性流产及反复种植失败中。通过静脉注射免疫球蛋白可以提高活产率及着床率,既往自然流产次数越多的妇女(排除染色体因素),越能达到防止流产再次发生的效果。这次新指南在更广泛的层面上也肯定了IVIg的治疗意义。我们还发现免疫球蛋白并非只是应用于复发性流产及反复种植失败,它的应用范围是十分广泛的,可用于免疫性不孕症、妊娠血小板减少症、先兆流产,妊高症,子痫前期,早产,胎盘功能不全等疾病。IVIG血浆来源广泛,包括抗外源性抗体、自身抗体、抗独特抗体等,这可能是丙种免疫球蛋白发挥免疫调节作用的重要原因。IVIG应用的机制包括(1)抑制T细胞或NK细胞毒性及比率,抑制B细胞,降低病理性免疫反应。(2)在独特型反应位点上竞争性抑制多种抗体受体。(3)抑制补体的结合和激活。(4)抑制和中和自身抗体,减轻抗体造成的病理损伤。(5)调节细胞因子的产生IVIG含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体,它能与 T 细胞表型独特型抗原结合,封闭Fc受体使补体灭活,具有抑制 B 细胞和增加T 细胞的功能,减少自身抗体(自身抗体产生增多而导致内皮损伤、凝血异常)的产生、提高抗体清除率,调节外周血细胞因子(IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a、TNF-β、IL-1β、IL-17a、IL-12P70、a干扰素、γ干扰素、粒系细胞刺激因子G-CSF、粒-巨噬细胞刺激因子,GM-CSF、等),调整Th1/Th2(减少促炎症T细胞因子(Th1)、增加表达T细胞因子(Th2)表达) 、Th17/Treg平衡作用等。IVIG应用注意事项FDA关于血栓形成的最新警告:●不管给药途径,都可能形成血栓。●危险因素包括高龄,长期卧床,高凝状态,动脉或静脉血栓病史,应用雌激素,留置中心静脉导管,高粘血症,以及心血管危险因素。●血栓可能发生于未知的危险因素。●对于具有血栓形成风险的患者,给药时控制在最低的有效浓度和最低的给药速度。●给药前确保患者充分的补液。●对高粘血症的患者,监测血栓形成的症状体征以及血粘度。 锦华医生集团的治疗经验有姐妹问,我只流产一次或两次也想用蛋白可以吗?不想等流产多次以后再用行不行呢?这种情况应该先把可造成反复流产的因素尽可能排查后,再决定是否使用蛋白,万一流产原因非常明确,使用蛋白并不是最佳方案。如果排查完之后,确定自己是不明原因或者有同种免疫问题,建议在医生的指导下完成治疗。还有第一次怀孕没有胎停史因HCG生长不良来我院的(排除染色体因素),只要有临床应用指正,IVIG完全可以应用,要不第一次胎停是怎么会出现呢?另外,从临床试验发现免疫球蛋白早用比晚用效果更好!最近看到发表在中国生殖内分泌网 上的一篇文章:《孕期这个坑让孩子自闭率增加八成,极易中招却从未被科普!》文章提到:孕期感染和孩子自闭之间的某种联系!没错,孕期感染无论大的感染,比如羊膜炎,还是小的感染,比如尿路感染,都会增加肚子里的孩子将来自闭和抑郁的风险。这个结论来自美国医学会杂志下属的神经病学期刊(JAMAPsychiatry)。2017年世界顶级医学期刊《Nature》上发表了一项关于孕期感染与孩子自闭关系的研究成果:当孕妇发生感染时,母体特定肠道微生物诱导的免疫细胞会产生大量的白介素-17a(IL-17a),并通过胎盘屏障进入胎儿体内,从而影响胎儿中枢神经系统的发育。在同期《Nature》的另一篇文章中,研究人员识别出了与上述过程相关的特定脑部变化区域(S1DZ)。结果表明,正是孕期母体免疫激活产生的大量IL-17a,会导致S1DZ的脑部区域出现“斑块”,从而导致后代出现自闭症等行为异常症状。如果恢复该区域的神经元活动,则能逆转这种行为异常。付锦华医生集团自开始实行保胎而产下的3万多名孩子中,统计随访1250个没有发现有自闭症,抑郁症的孩子,这是否和孕期保胎中不同程度有指正应用IVIG和改善肠道功能有关呢?当然,这些有赖于专家们更多更高质量的临床研究!参考文献:[1]ESHREguideline:recurrentpregnancyloss:anupdatein2022.HumReprodOpen.2023Mar2;2023(1):hoad002.doi:10.1093/hropen/hoad002.PMID:36873081;PMCID:PMC9982362[2]RecurrentPregnancyLossGuidelineofEuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryologyUpdate2022ESHRERecurrentPregnancyLossGuidelineDevelopmentGroup[3]Intravenousimmunoglobulintreatmentinwomenwithfourormorerecurrentpregnancylosses:Adouble-blind,randomised,placebo-controlledtrial.EClinicalMedicine.2022Jun29;50:101527.doi:10.1016/j.eclinm.2022.101527.PMID:35795714;PMCID:PMC9251568.[4] 从不建议到推荐!这个保胎药被ESHRE指南认可!这么用效果更好!生殖圈2023-10-2621:00 [5]滕奔琦,张媛,魏方.复发性流产患者注射免疫球蛋白对NK细胞的影响.国际医药卫生导报,2013,19(13):1899-901.[6]滕奔琦,张媛,魏方.复发性流产患者注射免疫球蛋白对NK细胞的影响.国际医药卫生导报,2013,19(13):1899-901.[7]KahinhoP.M,etal,ModulatoryeffectofintravenousimmunoglobulinonTh17/Tregcellbalanceinwomenwithunexplainedrecurrentspontaneousabortion,AmJReprodImmunol.2018:e13018.[8]al-Haddad,B.J.,Jacobsson,B.,Chabra,S.,Modzelewska,D.,Olson,E.M.,Bernier,R.,...&Waldorf,K.M.A.(2019).Long-termRiskofNeuropsychiatricDiseaseAfterExposuretoInfectionInUtero.JAMApsychiatry.[9]Kim,S.,etal.,Maternalgutbacteriapromoteneurodevelopmentalabnormalitiesinmouseoffspring.Nature,2017.[10]Shin,Y.Y.,etal.,Reversingbehaviouralabnormalitiesinmiceexposedtomaternalinflammation.Nature,2017.
临床上有一些孕妇妊娠时会出现胎儿的心脏问题,今年在我们医院保胎的一位女士,孕18周突然出现了胎心降至64-69次/分的危急情况,持续了约2周(相当于成人心率的30多次/分)。这位女士到外院检查有医生建议患者放弃,经过我们全力积极的治疗,患者成功分娩。满月后来院感谢,新生儿一切正常。为什么会出现这种情况?出现这种情况还能保胎吗?妊娠早期5-8周胎儿心脏开始发育,而胎儿心脏异常检查,往往在妊娠的中晚期才发现,所以早期的影响因素往往会被忽略。研究显示抗SSA抗体,抗SSB抗体,抗RO-52抗体,甲状腺抗体等抗体均属于自身免疫抗体,这些抗体阳性除了可以发生复发性流产还可能对胎儿心脏也有影响,最常见影响为房室传导阻滞。房室结、房室束是心房与心室传导的重要部位,因为免疫异常导致免疫炎性物质作用于房室结、房室束,从而引起胎儿的心脏房室传导阻滞,导致胎儿心率异常。如果不及时干预治疗,可能会导致胎儿心脏异常,甚至胎停的发生。这位保胎成功女士就是一例抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RO-52抗体阴性,但甲状腺抗体及肿瘤坏死因子持续异常的患者,经免疫调节治疗,发现胎儿心脏传导阻滞发生后紧急用药治疗后最终保胎成功。可见,甲状腺抗体、TNF-α参与了免疫性AVB的发病。病例分析一、基本情况:X女士,女,33岁,身高158cm,体重55公斤,BMI=22,血压109/71mmhg。二、妊娠史1.2017年4月孕50+天,未保胎。2.2017年10月孕50+天,未保胎。3.2018年7月孕50+天,南宁妇幼保胎,用药:泼尼松、黄体酮、中药。4.2019年2月孕50+天,南宁妇幼保胎,用药:肝素、阿司匹林、环孢素、硫酸羟氯喹、蛋白、重组人粒细胞刺激因子。5.2019年11月孕62天,未保胎;6.2021年2月孕7周+,青岛锦华保胎,用药:肝素、他克莫司、泼尼松、硫酸羟氯喹、强克、蛋白。患者既往鼻炎病史10年,胃炎病史3年。三、孕前、孕后相关检验四、孕期情况11.孕早期三项情况2.NT通过,早期子痫风险评估:低风险3.无创DNAPLus低风险南风漫过山野,该是人间相遇时节五、总结对于疑难的复发性流产的患者在保胎中病因筛查、明确病因、积极干预、早期治疗,每个环节都不能放松。科学面前我们都是勇于求索的小学生,一次、两次的成功可能存在一定的偶然性,但对于患者却是100%的成功,只要有一丝希望,我们就要有原则的坚持下去,我们都应为之努力并去探索偶然性背后的必然行,求知更多的知识和力量,才能最大限度的去接近成功,让我们每个家庭拥有一个健康的孩子参考文献:【1】FangX,LuF,WangY,etal. Anti-Ro/SSAand/or anti-La/SSBantibodiesareassociatedwithadverse with adverse IVFandpregnancy outcomes.JReprodlMMUNOL.2022;149;103459.doi:10.1016/j.jri.2021.103459【2】LuoY,ZhangL,FeiY,etal.Pregnancyoutcomeof126antiSSA/Ro-positivepatiientsduringthepast24 years-artrospective cohortstudy.ClinRheumatol.2015;34(10):1721-1728.doi:10.1007/s10067-015-3050-7
众所周知宝宝是在子宫中孕育出来的,健康的子宫才能孕育出健康的宝宝。有许多长期备孕的妇女,不是长时间不孕,就是胚胎停育、胚胎移植不着床,或者是宫外孕,经检查发现原来复发性流产、反复移植不着床的因素竟是慢性子宫内膜炎,备孕的姐妹应重视这个影响怀孕的隐形杀手---慢性子宫内膜炎(CE)。所谓子宫内膜炎可分急性子宫内膜炎和慢性子宫内膜炎。是各种原因引起的子宫内膜发生炎性改变,细菌可沿阴道,宫颈上行或沿输卵管下行以及经淋巴系统到达子宫内膜。如急性期治疗不彻底,或经常存在感染源,则炎症可反复发作或持续性存在,发展成CE。CE常与慢性宫颈炎、慢性输卵管炎常同时存在。研究显示CE影响子宫内膜蜕膜化、免疫细胞及细胞因子的表达等,不利于胚胎植入,与复发性流产、反复种植失败有关,严重影响育龄期妇女的生殖健康。CE的症状患CE的患者大多数没有任何不适感,或表现为一些非特异性症状,如盆腔疼痛、功能障碍性子宫出血、阴道分泌物异常等,大部分症状轻微,因此容易被忽略。CE 对妊娠的影响01当发生CE时,子宫内膜对卵巢性激素反应的敏感性下降,子宫内膜增生及分泌紊乱,导致浅表的子宫内膜产生糜烂、溃疡及鳞状上皮化生,这些均不利于胚胎的着床及发育。02子宫内膜因长期或反复受浆细胞等炎症细胞的浸润,可导致炎症介质的渗出、子宫内膜充血等破坏子宫内膜的结构,不利于胚胎的着床及发育,一些细胞因子和炎症介质也会导致精子受损,精卵不结和。03研究表明,CE往往伴随抑制生长因子、促炎因子等合成异常增多,对细胞破坏和分解作用增强,影响绒毛膜血管新生,使胚胎-胎盘的血流障碍无法为胚胎后续发育提供良好的血供。04CE下调IL-11的表达,IL-11帮助滋养细胞侵袭,以及在蜕膜化中发挥着重要作用,因为它促进孕酮诱导的子宫内膜间质细胞蜕膜化,并在子宫内膜血管化中促进血管生成和/或母体血管系统重塑。05CE下调CCL-4趋化因子,可吸引自然杀伤细胞和巨噬细胞从外周循环血中进入子宫内膜,且指导滋养层的迁移和侵袭。而巨噬细胞炎性因子参与去除滋养细胞凋亡过程中的残余,并通过TNF-α调节成叶细胞的侵袭程度,导致胚胎植入失败或者胎盘形成不良。06近年来的研究表明CE患者中CD38、CD138的高表达,增强了Th1和Th17细胞的效应,影响胎盘绒毛中免疫细胞,发生免疫功能障碍,子宫内膜的Th1/Th2免疫失衡,提示以Th1为主的宫内环境可能导致RIF和URSA的重要原因。CE 的确诊01宫腔镜检查+组织学病理学检查:宫腔镜检查可直视下观察子宫内膜外观及病变。宫腔镜下指导子宫内膜活检,能够克服诊断性刮宫的盲目性,提高CE的检出率。宫腔镜定位活检是诊断CE的方法之一,子宫内膜组织病理标本中检测到内膜间质浆细胞浸润是诊断CE的金标准。02还有一种方法是我们医院开展的子宫内膜流式细胞学检测,检测内膜是否存在炎症及局部免疫因素,针对那些反复种植失败、复发性流产的患者进行检测。CE 的治疗积极的治疗子宫内膜炎,消除感染因素,可以避免炎症给患者带来的伤害,由于引起子宫内膜炎的病因,多数是由于致病菌感染导致的,所以抗菌治疗是第一步。01抗感染临床上最常用的是多西环素,能有效的治愈CE,对于多西环素不敏感的患者可选择环丙沙星联合甲硝唑。02对症治疗积极治疗原发病如:子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、输卵管积水等,包括药物治疗及手术治疗。03宫腔灌注近年来,宫腔灌注已成为CE治疗领域的热点,是通过宫腔内注射的方式,使药物与子宫内膜直接接触,可直接作用于子宫内膜,缩短疗程的同时可以提高疗效,降低了药物的副作用。04调整心态放松心情,按照医生制定的治疗方案积极执行治疗。如何预防子宫内膜炎?子宫内膜炎是由于子宫内膜感染病原体所致,因此,控制上行性感染是预防子宫内膜炎的重要措施,患者主要需做到以下几个方面:01注重个人卫生患者要注意外阴清洁,每天晚上使用温水清洗外阴,切记不要随便冲洗阴道,以免扰乱阴道内细菌的平衡。勤换内裤,内裤要暴晒,定期做消毒,定期更换;经期护垫要及时更换,可减少细菌的滋生。02注意性生活卫生频繁的更换性伴侣是导致子宫内膜炎的主要原因之一,减少性传播疾病,建议保持固定的性伴侣,尤其是经期、产后不宜同房及过早同房。03沙眼衣原体有沙眼衣原体感染的高危女性需要定期筛查,并及时治疗下生殖道感染,应及时到医院妇科接受正规治疗,以免病原菌上行侵入子宫内膜。04注意避孕避免不必要的流产手术及宫腔操作,应到消毒严格的正规医院去做,防止手术操作时的直接污染。05健康饮食防治子宫内膜炎应多吃营养食物,新鲜果蔬等,注意提高自身的抵御力;忌辛辣、烧烤、油炸等食物。06养成良好的起居习惯早睡早起,定期的运动健身,多到户外呼吸新鲜空气,保持愉快的心情也是很有帮助的。参考文献:【1】黄千贻,曾中虹,杨一华.慢性子宫内膜炎诊断与治疗的研究进展[J].生殖医学杂志2023,32(8):1275-1279【2】熊玉晶、徐艳文,不孕症合并慢性子宫内膜炎的诊治.2020,36(6):488-491123
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