创 邱伟佘泓达 中华神经科杂志 文章来源:中华神经科杂志,2021,54(9):871-875作者:邱伟佘泓达摘要多发性硬化(MS)是中枢神经系统的一种慢性炎性疾病,以脱髓鞘和轴突变性为特征。文中主要从MS的临床诊断、分型及用药的现状和进展做一述评。当前我国对MS认识不足,确诊率低,误诊率高,治疗不规范。为更好地认识和应对MS,文中提出要重视MS的分型分治。多发性硬化(multiplesclerosis,MS)是累及中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)的一种自身免疫性脱髓鞘疾病,以多发性炎性脱髓鞘、轴索变性和胶质瘢痕形成为主要病理学特点[1],通常影响20~40岁人群,是年轻人致残的主要原因[2]。与北美、西欧等地区的国家相比,我国属于低发病率地区,MS的患病率约为3/100000[3]。但当前我国仍存在对MS认识不足、确诊率低、误诊率高、治疗不规范等问题。因此,为更好地认识和应对MS,本文提出要重视MS的分型分治。一、重视MS的分型(一)临床分型临床上,MS主要分为4型:复发缓解型MS(relapsingremittingmultiplesclerosis,RRMS)、继发进展型MS(secondaryprogressivemultiplesclerosis,SPMS)、原发进展型MS(primaryprogressivemultiplesclerosis,PPMS)以及其他类型[4],其中80%~85%的MS患者属于RRMS。约50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有复发缓解,呈缓慢进行性加重过程,即进展为SPMS。与SPMS同属继发性MS(progressivemultiplesclerosis,PMS),PPMS在MS患者中约占10%,病程大于1年,疾病呈缓慢进行性加重,无缓解复发过程。(二)病理改变局灶性斑块(focalplaques)是各型MS的共同病理特征,病理上为毛细血管后小静脉周围的脱髓鞘区域。根据MS病灶的活动程度,可分为活动性和非活动性斑块。在MS的早期阶段,如临床孤立综合征(clinicallyisolatedsyndrome,CIS)和RRMS,斑块是活动性脱髓鞘性的,有大量淋巴细胞浸润,同时伴有活化的小胶质细胞、巨噬细胞和星形细胞。而PPMS和SPMS主要以非活动性病变为特征,斑块的边界清楚,细胞少,轴突密度降低,仅在斑块外周白质有活化的小胶质细胞,淋巴细胞的密度也低于活动性斑块。根据累及的部位,可将斑块分为白质斑块和灰质斑块。白质中典型的斑块包括慢性活动性斑块(chronicactiveplaques,CAP)和慢性扩张性病灶(slowexpandinglesions,SEL)。CAP的特征是病灶边缘巨噬细胞浸润及病灶中心的少量巨噬细胞,常见于病史较长的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出现在SPMS患者中,其特征是伴有脱髓鞘的无炎性活动的斑块中心,边缘有活化的小胶质细胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬细胞,轴索则相对保留。此外还有一种类型为看似正常白质(normalappearingwhitematter),其特征是磁共振成像(magneticresonanceimage,MRI)上弥散的炎症和神经轴索损害信号,在RRMS、SPMS和PPMS中均可见。灰质斑块在PPMS和SPMS中普遍存在,甚至在MS疾病早期就可能出现,可累及皮质、脑神经核团和脊髓灰质。在皮质的斑块中可见不同程度的轴索横断,神经元和神经胶质细胞的凋亡和丢失[5]。(三)重视MS疾病进展的评估MS是连续的疾病谱,需要用动态的眼光看待,除了需要认识各临床分型的特点和背后可能存在病理类型,还应重视MS病情演变的规律。1.重视CIS向MS转变的评估:CIS是MS的早期阶段,根据最新共识[4],寡克隆区带阳性同时伴有符合MS时空分布MRI表现的CIS可诊断为MS。MRI作为MS患者常规辅助检查具有重要的参考意义,当CIS伴有与MS相似的MRI脑损伤时,该个体在几年内有60%~80%的概率会出现第2次神经系统事件,并被诊断为MS。当CIS不伴有MRI病灶时,该个体在几年内诊断MS的概率约为20%[6]。DeLury等[7]比较了多种MRI标志物,最后发现脊髓和幕下的病灶、T2病灶容积和数目是CIS快速出现残疾的预测因子。除了影像标志物,体液标志物也可能是CIS向MS转变的重要预测工具。神经丝轻链(neurofilamentlightchain,NfL)是MS神经元与轴突损伤的分子标志物。许多研究已经发现NfL可以预测CIS向MS转化、提示未来MS风险增高[8, 9]。另外,几丁质酶3样蛋白1(chitinase3-like1,CHI3L1)是糖水解酶家族18中的一员,可由炎性的CNS巨噬细胞和星形胶质细胞产生[10],据报道也可以提示CIS向MS转变[11, 12, 13]。另一个标志物是胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP),它属于Ⅲ型中间丝状蛋白,是星形胶质细胞活化的标志物[14],可能是CIS患者活动性炎症的生物标志物[15]。最后,C-X-C基序趋化因子13(C-X-Cmotifchemokine13,CXCL13)又称为B细胞趋化因子1,可能参与MS的免疫过程,可以用于预测CIS向MS转变[16]。需留意上述4种标志物并非MS独有,在神经变性疾病、炎性疾病等情况下也会升高。2.重视RRMS向SPMS转变的评估:RRMS一旦演变为SPMS,病情将难以逆转,因此对于RRMS向SPMS转化的早期识别和密切监测非常重要。与CIS类似,影像学和体液生物标志物可以帮助我们识别RRMS的病情进展。目前有许多用于预测MS进展的新型MRI标志物,如MRI检测的全脑萎缩(MRI-detectedwholebrainatrophy)、侧脑室容量改变(ventricularvolumechange)、颈髓萎缩(cervicalspinalcordatrophy)、灰质扩散改变(graymatterdiffusionchange)、病灶磁化传递率(lesionmagnetizationtransferratiochange)等[17]。其中萎缩性病变体积(atrophiedlesionvolume)是一项最新提出的MRI标志物,显示被脑脊液取代的病灶,代表活动性炎症和神经变性的终末阶段,是RRMS向SPMS转变的潜在标志[18]。但是,以上影像学标志物仍需进行更多的临床验证方可真正投入应用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS阶段仍扮演着重要的角色,CXCL13可能也有一些提示作用。既往多项研究显示,MS各亚型NfL水平(脑脊液或血清)均高于健康对照组,尤其在SPMS和PPMS中[19, 20, 21, 22]。我们知道,MS神经退行性病变和脱髓鞘是两个相对独立的病理过程,MS神经退行性病变在疾病早期即可出现,而血清NfL能够在MS早期反映炎症引起的神经退行性变并且能够预测迟发性脑容量损失[23]。血清GFAP也可以作为MS病程进展的参考,研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高,并且与扩展的残疾状态量表得分相关[24]。与GFAP同为胶质细胞活化的指标,CHI3L1水平也与MS进展相关[25]。二、重视MS不同分型的相应治疗MS的治疗总体上分为急性期和缓解期治疗。急性期治疗,无论其分型情况,目前共识[4]主要推荐的一线治疗是大剂量糖皮质激素冲击,这在临床上已基本普及。疾病修饰治疗(diseasemodifyingtherapies,DMTs)是缓解期推荐的治疗方法,也是目前MS治疗方面关注的热点。根据药物作用机理DMTs大致可分为5个类型:以干扰素为代表的炎性介质调节剂,以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠单抗为代表的免疫细胞迁移抑制剂,以克拉屈滨、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗为代表的细胞耗竭/诱导治疗策略,以醋酸格拉默(glatirameracetate)为代表的免疫耐受疗法和以特立氟胺和富马酸二甲酯为代表的细胞内反应调节剂。我国已先后批准了干扰素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面将根据最新研究和我国共识[4]对RRMS、PMS和CIS3个分型所对应的DMTs做介绍,其他更多DMTs讨论请参考国内共识[4]等资料。(一)RRMS缓解期的DMTs总的来说,RRMS的DMTs药物选择最丰富。国内最先上市的2个药物——干扰素β和特立氟胺在国内共识[4]中有详细介绍。国内近期上市的2种DMTs为芬戈莫德和西尼莫德,它们同属于鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphat,S1P)受体调节剂,可介导外周S1P受体下调,进而抑制淋巴细胞从淋巴结流出,最终阻止自身反应性淋巴细胞浸润CNS[26, 27]。Ⅲ期TRANSFORMS研究[28]结果显示,与干扰素β-1a相比,芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治疗1年后年复发率分别相对下降了38%和52%。随后1年[29]和4.5年[30]的TRANSFORMS延期研究也进一步证实了芬戈莫德的疗效。西尼莫德是第2代S1P受体调节剂,是以芬戈莫德作为先导化合物优化而成。在2期BOLD研究[31]中,2mg西尼莫德治疗6个月后,年复发率比安慰剂组明显下降,而且证实其对影像学的改善是呈剂量依赖的。而在BOLD延期24个月的研究[31]中,西尼莫德仍能持续延缓MS复发。阿仑单抗是第一个被用于治疗及人源化的单克隆抗体(monoclonalantibodies,McAb),它能靶向作用于淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞,表达丰富的CD52分子,与CD52结合后阿仑单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用使淋巴细胞快速减少,从而减轻炎性反应[32]。2项Ⅲ期临床研究已证实阿仑单抗和干扰素β-1a相比,可明显降低复发和残疾进展的风险,目前该药已收录入国内指南。那他珠单抗是一种人源化IgG4McAb,能靶向作用于T细胞膜表面的细胞黏附分子α4整合素,在内皮细胞表面阻断α4整合素与其伴侣分子血管细胞黏附分子-1的结合,从而防止T细胞黏附到内皮细胞上,阻止白细胞穿过血脑屏障向CNS迁移,最终减轻CNS的炎性反应[32]。AFFIRM试验[33]和SENTINEL试验[34]结果表明,与安慰剂相比,那他珠单抗作为单一治疗或与干扰素β-1a联合治疗,显著降低了年复发率和残疾进展比例,并缓解了MRI上病灶的进展。但是那他珠单抗治疗与机会性感染和由JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病(progressivemultifocalleukoencephalopathy)的风险增加有关,这可能影响了其在临床上的运用。奥瑞珠单抗是一种靶向CD20的人源化McAb。CD20是一种表达于前B细胞、未成熟、过渡期、成熟以及记忆B细胞表面的跨膜蛋白,抗CD20单抗可选择性地耗竭表达CD20的B细胞,并保留B细胞重建和体液免疫能力[35]。因此奥瑞珠单抗可通过消耗CD20+B细胞,从而抑制B细胞介导的MS病理免疫过程[36]。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期临床研究[37]中,奥瑞珠单抗与干扰素β-1a相比可显著降低年复发率和残疾进展比例。(二)PMS的DMTs全球获批被用于SPMS治疗的药物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿仑单抗和西尼莫德,前三者已被证实具有延缓SPMS残疾进展的作用,并纳入我国共识[4]。而西尼莫德的Ⅲ期延长研究发现[38],西尼莫德与安慰剂相比可显著降低3个月和6个月明确的残疾进展(confirmeddisabilityprogression,CDP),并可显著减少SPMS患者全脑和灰质萎缩。奥瑞珠单抗是目前唯一获批用于PPMS治疗的药物。奥瑞珠单抗Ⅲ期ORATORIO临床研究[39]纳入了732例PPMS的患者,发现奥瑞珠单抗组与安慰剂组相比出现12周和24周CDP的比例明显降低。(三)CIS向MS转化的合理干预CIS是否需要积极给予DMTs尚未达成广泛共识,因为涉及疗效、预后、不良反应和患者经济负担等多方面因素的考量。作为经典的DMTs,干扰素和醋酸格拉默在治疗CIS上的研究较为充分,已被美国食品药品监督管理局所推荐,而克拉屈滨和特立氟胺等新型药物都显示有一定疗效。对于有可能发展为MS的高危CIS(MRI病灶高度提示MS但不满足MS标准),国内获批的口服DMTs药物中,只有特立氟胺和西尼莫德具有适应证。其他DMTs在CIS的应用,还需要未来更多高质量研究支撑。三、小结MS是CNS脱髓鞘疾病中的经典疾病之一,临床上也是比较棘手的疾病。虽然MS分型及其相应区分治疗用药的理念有了一定进展,但仍面临诸多挑战,还需要不断地在实践中总结经验。
癫痫是神经科最常见疾病之一,以反复发作性、每次发作的不可预知性,以及药物治疗的长期性为特征,严重威胁患者的身心健康。癫痫发作类型以及综合征的准确判断是正确治疗、合理用药以及预后判断的先决条件。在日常生活中,癫痫患者及家属往往会对诊断及治疗问题存在许多疑惑与误解,希望我们以下内容能够为您答疑解惑,提供帮助。转自中国癫痫病友会
很多患者或患者家属在发现患者服药治疗一段时间后,有一周、半个月、一个月左右的时间不发作了,说明治疗效果有效、逐渐好转,但是因为这好转症状,直接误认为癫痫已经治疗恢复,直接骤然停药,导致癫痫突然发作。 1、停药的基本原则 首先患者至少2年没有出现过发作,其次停药后复发的危险性很小。这些条件是医生考虑患者能否停药的必备和先决条件。 2、停药后复发的危险因素 停药后复发是作出停药决定时必须要考虑的问题,与多种因素有关。主要的相关因素包括: (1)发病年龄:儿童发病者停药后预后大多良好,其他较差; (2)神经系统疾患:合并有神经系统疾患者停药后复发的危险性高于隐源性者; (3)脑电图情况:停药前脑电图异常比正常者复发的危险明显增高; (4)不同癫痫综合征的复发率明显不同:如青少年肌阵挛性癫痫药后复发率高,Lennox-Gastaut综合征的预后不好。另外,发作类型、严重程度、癫痫家族史、无发作期的长短等都可能对复发有影响。 3、停药前需要做哪些检查 一般停药前需要进行脑电图和抗癫痫药物的血药浓度监测,主要目的是帮助决策是否可以停药及制订停药方案。 4、何时停药与如何停药 对于经过多长时间无发作的患者可以考虑停药,比较普遍的看法是对于大多数患者平均3年的无发作期就可以了。但是,对于青少年肌阵挛性癫痫则至少需要5年。 如果决定停药,停药的过程通常是相对缓慢的,一般需要数月甚至半年以上。因为突然停药可导致发作,所以整个减药和停药的过程必须在医生的指导和监督下执行。 停药过程中逐渐减少药量至完全停服。当然每种抗癫痫药物的停药过程不同,如果同时服用几种抗癫痫药物,有些药物先停,而有些药物应该最后停服。医生将根据药物特点及患者的具体情况制定停药方案。 那些药物不能突然停药 除抗癫痫用药外,还有一些慢性病需要长期服用的药,一般情况下均不能骤然停药。 镇静催眠药物 抗精神病药物 抗结核类药物 抗抑郁症药物 抗乙型肝炎病毒药物 口服长效避孕药 肾上腺皮质激素类药物 β-受体阻滞剂 抗帕金森药物 甲状腺类药物 抗甲状腺类药物 最后一句话,用药无小事,请谨遵医嘱! 转自中国癫痫病友会
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