1、首次抑郁发病年龄越年轻。2、已与方法做的频率高。3、精神运动性迟滞、睡眠多、焦虑激惹、躯体主诉和体重减轻少。4、BPD发病年龄早。5、有心境障碍家族史。上述5点要考虑双向情感障碍的诊断。那治疗也就要不一样了,一心境稳定剂为主。
失眠障碍(Insomnia Disorder)在临床中非常常见。一项10月23日在线发表于《美国医学会杂志》(JAMA,影响因子 44.405)的综述中,美国匹兹堡大学医学院Daniel J. Buysse等围绕失眠障碍的临床管理进行了简要的论述。诊断失眠障碍的核心特征为个体对睡眠数量或质量不满意,包括难以入睡、难以维持睡眠或晨间早醒。失眠障碍可导致具有临床意义的显著痛苦,以及多个重要功能领域的损害。诊断慢性失眠障碍时,患者的睡眠症状须存在于每周至少3个夜晚,且持续至少3个月,且不能被精神活性物质、药物及其他疾病所更好地解释。只有在个体拥有足够睡眠机会的情况下,方可诊断失眠;这一点与睡眠剥夺所造成的失眠不同,两者的原因及结果也存在差异。失眠障碍常共病其他需要单独治疗的睡眠觉醒障碍、精神障碍或躯体疾病。一般认为,大部分慢性失眠患者存在神经、生理及心理唤起水平的升高,以及某些构成持续因的行为因素(如在床上的时间过长)。急性失眠满足慢性失眠除时长之外的所有诊断标准,两者在病因及治疗上可能有所不同。整个病程中,失眠障碍患者通常存在多种睡眠症状;然而,特异性的睡眠症状可能有助于鉴别诊断。例如,难以入睡可能预示睡眠时相延迟综合征、不安腿综合征或焦虑,难以维持睡眠可能缘于睡眠呼吸暂停、遗尿及疼痛,早醒可能与睡眠时相提前综合征及抑郁有关。基于量化的评估失眠的诊断依赖于患者及其同床者所报告的病史。临床常使用自评问卷及睡眠日记评估失眠严重度、发现导致失眠迁延不愈的行为及监测治疗效果。失眠严重度指数(ISI)及共识睡眠日记(Consensus Sleep Diary)是临床实用性强、敏感性高的转归指标,均可在2-3分钟内快速完成,且不受地点(家中或诊室)的限制,所提供的的自我报告及行为信息有助于指导临床管理。认知行为治疗(CBT)美国医师协会(ACP)推荐失眠认知行为治疗(CBT-I)作为慢性失眠障碍的初始治疗。ACP还建议医师及患者采取共同决策的治疗模式,包括围绕治疗收益、危害及成本展开讨论,以决定在单用CBT-I治疗失败时是否用药。CBT-I是一种多模式治疗手段,包含多种行为及认知干预。具体组分包括教育(如健康的睡眠习惯及预期)、刺激控制指令、限制在床上的时间及放松训练。CBT-I可为70%-80%的患者提供可靠、持久的收益,且可能减少镇静助眠药的使用。CBT-I既可由经过培训的治疗师开展,也可通过自助式全自动线上程序(如SHUTi、Sleepio等)进行。总体而言,针对入睡时间、睡眠连续性、休息感及睡眠时长等睡眠指标,CBT-I可产生中到高度的效应值。失眠简明行为治疗(BBTI)源自CBT-I,是一种基于循证的、易于操作的失眠治疗手段,可用于不同的治疗设置。BBTI仅包括单次的启动课程及2-3次面对面或电话随访。BBTI包含4种行为干预措施,通过增强睡眠“动机”、强化睡眠的规律性、降低唤起程度及增强床与睡眠的相关性巩固睡眠,具体包括:(1)减少在床上的时间,以匹配真实的睡眠时长;(2)无论前一晚睡了多长时间,每天都在同一时间起床;(3)只有在困了之后才上床;(4)除非处于睡眠状态,否则不留在床上。患者取得的进步应通过睡眠日记、每周电话或电子通讯记录加以监测。随着睡眠状况的改善,患者可以逐渐增加停留在床上的时间,以找到睡眠连续性及睡眠时长之间的最佳平衡点。药物治疗药物治疗最适用于急性(<3个月)失眠患者;对于慢性失眠障碍患者,药物治疗应被视为CBT-I的辅助治疗手段。所有用于失眠管理的药物证据效力均较弱,几乎所有研究均因种种原因被评估为低质量证据,如药企赞助、样本量过小、随访时长过短、临床意义有限(如与安慰剂而非活性干预手段进行比较)。使用药物治疗时,数值指标(如睡眠潜伏期等)有一致性的变化,但幅度不大。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗失眠的处方药包括苯二氮类药物、非苯二氮类的苯二氮受体激动剂(BzRAs)、褪黑素受体激动剂雷美尔顿(Ramelteon)、三环类抗抑郁药多塞平及食欲素受体拮抗剂苏沃雷生(Suvorexant):▲ 苯二氮与BzRAs的安全性差异较大,这两类药物的常见副作用包括顺行性遗忘、复杂睡眠相关行为、跌倒、认知损害、呼吸抑制及反跳性失眠。相比于半衰期较长的药物,短半衰期药物有助于避免日间镇静。每周用药3-4晚的治疗方案可减少药物暴露及长期使用。▲ 多塞平(3-6mg)对于睡眠维持困难的患者较为合适;对于那些存在苯二氮及BzRAs使用禁忌证如物质使用障碍的患者,多塞平可能尤其有帮助。▲ 苏沃雷生的作用机制独特,可有效改善睡眠维持症状,但耐受性证据仍有限;▲ 雷美尔顿最适用于入睡困难的患者。▲ 尽管抗组胺药(如苯海拉明、多西拉敏)也获批治疗失眠,但其疗效及安全性证据并不强。还有很多药物也常用于治疗失眠,但其疗效及安全性并未得到严谨的评估,也尚未获得FDA批准用于治疗失眠,如低剂量的具有镇静作用的抗抑郁药(如曲唑酮、米氮平)。鉴于潜在的代谢、神经系统及心血管副作用,具有镇静作用的抗精神病药(如奥氮平、喹硫平)仅建议用于有恰当精神科诊断的患者。某些补充替代治疗手段,如褪黑素及缬草等,同样缺乏足够严谨的疗效及安全性评估,暂时无法加以推荐。治疗流程临床实践指南建议通常采用经验性治疗流程,如下所示;这些指南同时强调,支持药物治疗的数据仍有限。临床医师可基于具体患者的需要及偏好调整治疗步骤。第一步:评估▲ 评估睡眠症状、日间症状及共病。▲ 优化共病的治疗。第二步:起始治疗▲ 急性失眠障碍:考虑短效助眠药(如替马西泮或唑吡坦,每周使用3-4晚,持续3-4周),随后逐渐减停。▲ 慢性失眠障碍:采用失眠认知行为治疗。第三步:评估治疗应答▲ 评估睡眠症状的改善及日间症状。▲ 若认知行为治疗后症状仍存在,则考虑联用一种对症(入睡困难和/或睡眠维持困难)的助眠药物。▲ 若药物治疗后症状仍存在,则考虑更换另一种类的助眠药(如苯二氮或BzRAs换用多塞平、雷美尔顿或苏沃雷生)。第四步:评估治疗应答;若仍不理想,则重新评估诊断▲ 重新评估及治疗共病。▲ 评估其他可能的因素(如生活事件、新发躯体及精神障碍),着眼于社会心理、行为及躯体治疗。第五步:难治性失眠▲ 转诊至睡眠医学专家,评估是否存在其他睡眠-觉醒障碍,如睡眠呼吸暂停。第六步:监测▲ 长期监测治疗应答及后续事件,如抑郁/焦虑障碍、物质使用障碍或神经退行性疾病。结论失眠障碍在医疗工作中较为常见。临床评估包括面向患者及其同床者的病史采集;如有可能,可使用简便易行的工具评估失眠严重度及破坏睡眠的行为。建议将失眠认知行为治疗作为一线治疗;如需用药,则应短期应用,并与患者进行共同决策。
抑郁症(MDD)患者对抗抑郁药治疗的反应差异较大。遗传因素对治疗转归有一定影响,但这种相关性很少能在研究中得到重复,遗传多态性也仅能解释一小部分患者治疗应答的个体差异。与此同时,影响抗抑郁药治疗应答的一系列临床变量也难以准确区分及预测不同治疗方案的转归。在这一背景下,综合基因变体及临床指标的多变量方法展现出了潜力。2018年4月发表的一项研究中,来自伦敦国王学院等机构的研究者首次采用基因、人口统计学及临床指标相结合的方法,力求最大限度地特异性预测抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应。本项统计学习分析共纳入430例抑郁症患者(训练集280例,验证集150例),随机接受艾司西酞普兰 10-30mg/d或去甲替林 50-200mg/d治疗12周。通过训练集得出抗抑郁药物治疗后达到临床缓解的预测模型,并在验证集中检验该预测模型的可重复性。主要终点为临床治愈(remission)。研究结果显示:一、艾司西酞普兰与去甲替林训练集模型的建立:如表1,艾司西酞普兰训练集建立的模型包括11个基因变体和6个临床指标(食欲、睡眠改变、躯体症状、兴趣-活动、HRSD总分及疲劳性)。去甲替林训练集建立的模型包括20个变量,全部为基因变体。二、模型预测临床缓解的准确性和抗抑郁药物特异性艾司西酞普兰训练集建立的模型:在验证集中,该模型预测艾司西酞普兰治疗后达到临床缓解的曲线下面积(AUC)为0.77(95% CI,0.66-0.88;P=0.004),敏感性0.69,特异性0.71。▲ 去甲替林训练集建立的模型:在验证集中,该模型预测去甲替林治疗后达到临床缓解的AUC为0.77(95% CI,0.65-0.90;P<0.001),敏感性0.68,特异性0.87。▲ 交叉药物特异性分析显示,两种药物训练集建立的模型均分别对本身药物有特异性。本研究建立的预测模型存在抗抑郁药物特异性。经验证,根据部分基因和临床指标即可特异性地预测艾司西酞普兰和去甲替林的疗效,为医生选择治疗方案提供帮助。本项研究结果为我们对抗抑郁药物治疗转归在治疗早期做出预测提供了新的思路,综合多个基因变体和临床指标的多变量方法是种全新的尝试,值得肯定和进一步研究。然而,基因检测目前成本仍较高,难以在临床实践中大范围使用,另外相关研究的一致性不高,尚不成熟,仍需更多的循证证据支持。研究结果对临床治疗方案的选择虽有一定的指导意义,但并不明确。从本研究中我们发现,对艾司西酞普兰治疗转归的预测由临床及遗传指标共同驱动,而对去甲替林治疗转归的预测仅与遗传指标相关。这一结果可以从两个方面来看,一则可能与研究选择的临床指标有关,二则可能的原因是去甲替林的抗抑郁机制更加复杂,涉及到的基因可能更多,因而导致纳入的临床指标没有能够像艾司西酞普兰那样有协同预测疗效的结果得出。针对基因与抑郁及其治疗转归的关系,目前已经知道的是,基因在抑郁的发生、发展中都有着重要的影响,抑郁症的遗传度较高,遗传方式尚不明确,有单基因常染色体显性遗传、性连锁显性遗传、多基因遗传和异质性遗传等假说,但均未获得证实,目前大多数研究倾向于多基因遗传模式。综上所述,我们目前并不清楚它们之间的关系,抑郁的疾病基因或易感基因尚需深入研究,但是我们有理由推断,抑郁的治疗转归必然也与患者自身的基因型有关。目前,抗抑郁药物的疗效尚不能令人满意,药物对抑郁症的总有效率在60%左右,且第二代抗抑郁药之间的疗效差异并不是特别大。发表在2011年Ann Intern Med杂志上的Meta分析显示,有效率较高的艾司西酞普兰(62%)和较低的西酞普兰(56%)相比,相差也仅6%。上述现象导致临床医师在选择药物时常感到困惑,往往只能根据患者的人口学特征、临床特征、既往用药和家族成员用药情况,以及药物的安全性、作用机制、可能的副作用和经济学角度去筛选具体种类的药物,而实施时又往往带着很大的个人主观倾向。以往也有很多研究从临床特征、影像学、基因学角度对抗抑郁药的疗效进行预测,但总体预测效应不够强烈,有些可重复性欠佳。该研究采用了综合多个基因变体和临床指标的多变量方法,首次将基因、人口统计学及临床指标相结合,最大限度地预测了抑郁障碍患者的抗抑郁药物治疗转归,提高了抗抑郁药的疗效的预测效应。该模型可预测艾司西酞普兰的疗效达到临床缓解的曲线下面积(AUC)为0.77,去甲替林达到临床缓解的曲线下面积(AUC)为0.77,我们在一般研究中模型的曲线下面积(AUC)>0.7即为具有区别意义。有趣的是,在该研究中艾司西酞普兰治疗转归的预测由临床及遗传指标共同驱动,而去甲替林的预测仅与遗传指标相关,是否与两者作用在不同神经递质的机制有关?作者未对此作进一步的探讨,也缺乏其他相关研究可以供我们参考,隐藏在现象背后的原因有待我们去研究。至少,艾司西酞普兰显示的这六个方面临床特征可以很好地应用在临床药物选择上。总而言之,虽然该研究取得了长足的进步,但离精准医疗,离我们临床实际应用可能还有较长一段路要走,包括检测的成本,其他抗抑郁药的模型如何,心理、生活事件对抑郁症的影响,研究的人种适应性问题等等。未来,还有很多问题等着我们去思考和探索。药物治疗是目前抑郁症的主要临床手段,而药物疗效和不良反应存在显著的个体差异。在抑郁症患者中,仅有30%~45%的患者在足量足疗程的抗抑郁症药物治疗下可获得临床症状的完全缓解。导致药物治疗出现巨大个体化差异的原因,除了传统上的病理、生理、性别、年龄、身高、体重、依从性等方面外,遗传因素是影响药物反应差异的重要因素。本研究首次采用基因、人口统计学及临床指标相结合的方法,最大限度地预测了抑郁症的患者的抗抑郁药物治疗转归。得出抗抑郁药物治疗后达到临床缓解的预测模型,并且检验该预测模型的可重复性。模型预测临床缓解的准确性和抗抑郁药物特异性,可能有助于改善对抗抑郁药物治疗转归的预测。然而,此类研究目前甚少,能否为临床治疗方案的选择提供帮助需要进一步研究证实和探讨。从本研究中我们发现,对艾司西酞普兰治疗转归的预测由临床及遗传指标共同驱动,而对去甲替林治疗转归的预测仅与遗传指标相关。未见相关文献报导。是否与该二种药物在体内的吸收、分布、代谢及清除过程相关酶的基因多态性和药物作用机制相关蛋白的基因多态性等不同有关,仍有待进一步探讨。抑郁症的发病危险因素涉及生物、心理、社会多方面。发病机制复杂。研究认为多个基因连锁和环境的交互作用能促进抑郁症的发生与发展。分子遗传学和全基因组关联研究不仅定位了多种与抑郁密切相关的候选基因,还发现了多种候选基因之间存在复杂的相互作用,共同影响抑郁的发生发展。研究最为丰富的是5-羟色胺系统基因、多巴胺系统基因及神经营养因子基因与抑郁的关联。相关候选基因可以通过降解(如MAO-A、COMT)和转运(如5-HTTLPR)功能调节突触间隙中5-羟色胺或多巴胺的水平,也可以改变脑内受体数量(如DRD2基因)调节信号传导,进而影响个体抑郁水平。英国《自然·通讯》杂志刊登该国一项研究称,人体近80个基因与抑郁症密切相关。这一发现是对抑郁症病因探究的重大突破。该研究中,为明确抑郁症的具体遗传指标,英国爱丁堡大学临床脑科学中心教授大卫·霍华德博士及其研究团队对30多万名英国人的相关数据展开了深入梳理分析。结果表明,在被发现的80个相关致病基因中,一些基因直接参与了大脑神经突触功能。神经突触的作用是通过电子和化学信号促进大脑中的「通信」。这一结果与「40%的抑郁症病例具有遗传性」以及「抑郁症与大脑欣快激素血清素有关」等观点十分吻合。霍华德博士指出,关于抑郁症的新发现有助于深入理解抑郁症的根本病因,找出更有效的治疗方法。一项发表在英国《自然·遗传学》杂志大规模国际研究最新发现,44种基因变异可以增加患重度抑郁症的风险。他们的新发现有助于解释并非所有患者在接受抗抑郁药物治疗后病情都有所改善。基因变异的发现对于抑郁症治疗具有重要意义,有助于研发新药或者改进治疗方法。近年来,药物基因组学得到了飞速发展,精神类药物的药物相关基因组检测在国内多家医院引进并开展,在临床得以应用,随着个体化用药基因组学检测的临床模式的建立,药物基因组在指导临床合理用药中将发挥越来越重要的作用,其临床应用和普及将成为趋势。
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