近期的典型案例分享:来曲唑方案助力精子从无到有:穿刺无精+基因变异也不要怕!!!自2023年7月以来启动的“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”,诸多入组生精障碍患者收获了一定的疗效。 A先生,26岁,结婚已有一年半载,但夫人的肚子还是没点动静。夫妇俩决心不等了,决心到附近医院一探究竟。“0”! A先生拿到报告结果的那一刻,吃惊地瞪大了双眼,“样本离心见0条精子/HP”。进一步完善检查发现,A先生性激素水平处于正常范围、睾丸体积正常、排除生殖管道梗阻可能、染色体核型和Y染色体微缺失检测均正常……医生告诉A先生,他患有“非梗阻性无精子症”。A先生还一并接受了右侧附睾+睾丸穿刺,但最终结果依然刺痛了他的心:“镜下剥离后未见精子,生精细胞显著减少,未见成熟精子细胞”“(右侧睾丸组织)可见精母细胞及个别精子细胞,未见精子,Johnsen评分为6分”。术后,医生告诉A先生,这种穿刺无精的情况很严重,表示接受供精,是夫妇二人目前最好的选择。 夫妇二人心情再次蒙上了一层阴霾,决心再咬咬牙、想想办法。偶然的一次机会,夫妇二人了解到了上海市一李铮主任团队在无精子症诊疗方面具有丰富的经验,于是慕名来沪就医。 李铮主任询问了A先生的病史,结合体格检查和既往报告,进一步完善了生育力检测。 和预想的一样,精液分析同样是离心后无精。 李主任最终的诊断意见为“生精阻滞型”、特发性、非梗阻性无精子症。李主任注意到A先生的抑制素B的水平超过了200pg/mL,给A先生安排了一次全外显子基因测序,以探明是否有男性不育相关的基因突变。结果回报,A先生存在某基因上的1个纯合变异,既往未见相关男性不育的相关报道。李铮主任团队进一步采集了A先生家族血样,进行了相关实验确认该基因变异是父母遗传来源。该基因变异发生罕见、且可能造成重要蛋白丧失功能,可能与A先生的生精阻滞存在一定的相关性,但致病性尚缺乏实验性证据。 李主任安排A先生进入了“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”项目的筛选入组。A先生开启了以芳香化酶抑制剂—来曲唑方案为基础的口服药物治疗。 第一个月后,A先生按照约定的时间定期复诊,抽血验尿的结果并没有提示不良反应,性激素结果也收到了预期的变化:睾酮从原先的3ug/L飙升到11ug/L,卵泡刺激素、黄体生成素也从原来的正常范围升高至20+、10+U/L。然而精液分析却没有看到直接的疗效成果,似乎与之前的报告并无区别。李主任告诉他,精子发生需要一定的时间,继续用药进行观察,也许能收获疗效。 A先生开始了服用药物的第二个月。月末的“拉条法”精液分析和常规离心检测,结果让人大喜过望:精液见少量的精子。虽然活力和形态欠佳,但是让A先生精神为之一振,顿感看到了些许光亮。随后安排进行的精子冻存也让A先生感受到了久违的一种安心。 李铮主任说,来曲唑作为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂,是上海市一泌尿男科团队自2015年建科以来,探索性治疗精子发生障碍(生精障碍)患者的一类治疗药物,临床上认为对于无精子症、隐匿精子症、严重少弱精子症患者可能具有一定疗效。芳香化酶抑制剂治疗生精障碍,目前国际上有研究团队已积累了一系列小样本的循证医学证据,并受到了AUA/ASRM指南、中国医师协会男科学分会专家共识、中国男性生育力保存专家共识等推荐,但仍需要更高级别临床研究来证实其疗效和安全性。 A先生幸运地收获了从无到有的精子发生,离不开芳香化酶抑制剂的激素调控作用。芳香化酶抑制剂阻断芳香化酶活性,抑制睾酮转雌二醇,从而升高睾酮,促进中晚期的生精细胞的发育分化。与此同时,芳香化酶抑制剂降低内源性雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用,从而使得卵泡刺激素、黄体生成素的脉冲频率和幅度增加,激活早期生精细胞的增殖。而李铮主任的3月疗程方案,则考虑覆盖一整个精子发育分化周期,包括了74天的精子发生和12天的精子成熟。 龙年已至,期待着我们更多的患者,在“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”项目支持下,精子也能像A先生一样萌芽成熟,在未来龙腾虎跃、成就“爸”业!参考文献1.YangC,LiP,LiZ.Clinicalapplicationofaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.HumReprodUpdate.2021Dec21;28(1):30-50.2.DelGiudiceF,BusettoGM,DeBerardinisE,SperdutiI,FerroM,MaggiM,GrossMS,SciarraA,EisenbergML.Asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrialsimplementingaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.AsianJAndrol.2020Jul-Aug;22(4):360-367.3.AUA/ASRM指南:男性不育症的诊断和治疗.2020.4.中国医师协会男科学分会.无精子症规范化诊疗专家共识精要.中华医学杂志2018.5.中国男性生育力保存专家共识编写组.中国男性生育力保存专家共识.中华生殖与避孕杂志2021.李铮简介李铮,主任医师、教授、博导,泌尿中心副主任、男科主任、辅助生殖科副主任。先后作为高级访问学者留学美国、加拿大与香港地区。国家重点研发计划首席科学家,中国人体健康科技促进会男科专委会主任委员,中国生育力评估与干预项目主委,中国继续医学教育杂志社男科学编委会主编。曾访学美国、加拿大与香港地区。专注精子发生障碍与男性功能障碍的临床与基础研究,构建男性不育显微手术治疗体系,创建阴茎假体置入术新方案,创新显微精索静脉曲张“双牵拉”手术技术,建立阴茎整形新术式,率先建立单精冻融试管婴儿技术。带领男科团队荣获上海医学科技进步一等奖,教育部科技进步二等奖,帮助不育与性功能障碍家庭生育健康子代。
“男性健康关系千万个家庭的幸福与和谐,关系一个民族的繁衍与昌盛。”12月1日,中国人体健康科技促进会在上海召开了男科学专业委员会成立大会,上海市第一人民医院男科主任李铮当选为该专委会首届主任委员。“这个专委会的成立恰逢其时。在这个寒气逼人的冬日,我们的专委会将成为冬天里的一把火,既照亮男性健康之路,也温暖每一位深受其困扰的男性患者。”李铮说。诊断:多学科多维度分析“随着人民对美好生活的需要日益增长,健康问题逐渐浮出水面。相比过去,男性健康问题不仅没有减少,而且变得更加严峻了。”李铮表示,生殖健康是实现健康中国的核心基石。我国现有7亿多男性,但其中500万是无精症患者,40岁以上男性中约有一半患有性功能障碍。此外,前列腺增生、前列腺癌等疾病发病率不断上升,这严重影响了男性健康。“任何疾病都是遗传、发育和环境综合作用的结果,我们不能像盲人摸象一样,头痛医头脚痛医脚,需要关注人的整体,有时候看似是下半身的问题,其实是上半身的问题导致的。”李铮谈到了多学科诊疗的必要性。他曾经接诊过一位罹患下丘脑垂体瘤的患者,由于术后性器官发育不良,婚后备孕多次失败,在来到上海市第一人民医院男科之前,没有一个医生认为他能恢复生育能力。李铮特意邀请了该院内分泌科与脑外科共同会诊,最终明确了该患者不育的病因。“是肿瘤切除手术破坏了下丘脑,从而影响了促性腺激素分泌。”李铮告诉记者,经过一年的外源性促性腺激素针注射,这名患者最终拥有了自己的孩子。“如果没有多学科会诊,很多问题都是一叶障目,找不到真正的答案,更不用谈对因治疗了。”秉持这样的理念,由李铮牵头的男科学专委会除男科,还吸纳了小儿科、内分泌科、遗传学、肿瘤学、心理学、代谢学等学科人才,同时鼓励年轻医生加入。目前,该专委会45岁以下的成员约占40%。“年轻人思维更活跃,更能拓宽视野,从多维度看男性健康问题。”此外,专委会将建立十个大型培训基地,致力于提升年轻医生的学术、管理、沟通和科普能力,帮助其搭建起自己的学科体系、实验室体系和临床体系。同时,填补男科指南在精子发生障碍、无精症领域的空白,充分发挥中医男科、中西医结合男科、泌尿科、生殖科优势,以区县为核心,推广男性健康。“在中国,真正了解男性健康的医生仍然不足。我们希望多一些医生掌握正确的男科学知识,这样老百姓就能少走一些弯路。”李铮说。治疗:他山之石可以攻玉目前,辅助生殖技术可以满足性功能障碍患者的生育需求,但仍然无法解决无精症患者的生育难题。在探索这些疾病治疗手段的过程中,李铮擅长借用其他学科之“石”攻男科之“玉”。例如在药物方面,利用治疗乳腺癌的药物“来曲唑”增加内源性雄激素,促进精子发生;利用能量代谢剂“左卡尼汀”是促进脂肪酸代谢的必需辅助因子,而脂肪酸代谢参与精子能量代谢和精子运动,将其用于治疗男性不育症。“值得一提的是,核酸药物将成为下一个时代的‘明星’。”李铮表示,研发核酸药物是解决男性不育等健康问题很有前景的方向。目前,李铮团队已经和全国三家大型科研机构建立合作,围绕男性精子的发生、勃起功能障碍、男性更年期三个领域进行靶点设计。同时,治疗男科疾病的核酸疫苗也正在研发中,有望通过纠正精子缺陷恢复患者生育力。“一个问题的出现不一定是由一个环节导致的,核酸药物弥补了传统化药无法从基因、代谢、环境等多角度进行疾病治疗的局限,可以从多环节多靶点调控疾病。”李铮表示,因其靶向特异性强、治疗领域广和长效性的优势,核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。在学科方面,李铮从美国和国内神经外科学习了显微外科技术,用于男科疾病诊断;依托泌尿外科微创技术,通过腹腔镜、尿道镜解决前列腺、射精出血等问题,不断完善手术方案;从整形外科学习了如何整复性器官;从康复科学习如何通过建立健康生活方式的康复理念解决患者性问题。作为“十四五”国家重点研发计划首席科学家、中国人口与发展中心“育龄人口生育力评估干预”项目主任委员、国家辅助生殖技术评审专家,李铮此前已构建无精子症诊疗体系,带领团队创建单精子冻融试管婴儿技术,并创建显微男科技术体系用于临床,革新显微取精与精道重建诊疗技术。“现在,我们已经形成了显微男科、微创男科、整形男科、康复男科四大特色核心技术体系,未来还希望开拓肿瘤男科、心理男科,解决男性各种健康问题。”李铮说。从医:力量源自对痛苦的认识“如果不是命运的‘捉弄’,我原本的梦想是成为一名物理学家或建筑学家。”李铮毫不讳言,最初走上医学这条路,不是他的主观意愿,也不是家人的“好言相劝”,仅仅是高考志愿的一次“随机录取”。如今,李铮已是上海交通大学医学院和南京医科大学的教授,但始终不忘山东中医药大学是他从医之路的起点。“刚开始我也不适应中医体系,片面地认为它和现代医学脱节了,但深入了解后才发现很有意思,其实它是从另一角度看疾病,也看世界。”李铮说,这使他比同道更关注传统文化,并试图将传统文化与社会现状相结合,以寻找治疗男科疾病的“中国方案”。多年来,在李铮的诊治下,5000多个家庭重获希望,孕育了爱情的结晶。“中国老百姓是很感恩、很可爱的。我走到哪儿,都有曾经的病人抱着小孩来看我。昨天我去泰州会诊,我的一个病人还专门从上海赶到泰州把他结婚的喜糖送给我。”做医生最重要的是不辜负患者的信任。为此,李铮总是告诫自己的学生,要提高“眼力”,拓宽视野,还要多走“心”,走到门诊中,走到患者家中,走进他们的痛苦。“力量源自对痛苦的认识。你只有了解他们的痛苦,才知道一个医生应该做什么。”“莫以事小而不为。”李铮说,身为医生不应以发论文、发顶刊为唯一目标,而要看自己能解决什么实际问题。“大事都是从小事中来的,只有抛弃虚名浮利,以‘咬定青山不放松’的韧劲做好每一件小事,才有可能成大事。”耳顺之年的李铮,言语中流露出通透而真诚的人生态度。“在我的字典里,办法永远比困难多。只要患者自己不放弃,我绝不会放弃他们。”说完,李铮又急忙赶赴下一场会诊了,而他坚定的声音还久久回响在空荡的房间。原文载于《医学科学报》(2023-12-22第8版人物)
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