婴儿痉挛又称West综合征,英国医生West于1841年在《Lancet》上首次报道婴儿痉挛(Infantile spasms,IS),是婴儿期最常见的年龄依赖性癫痫性脑病。每年全球有2万~5万新发病例,发病时间主要集中于1岁内,尤以生后4~8个月多见。临床表现为特征性的成串痉挛发作、精神运动发育延迟或倒退、脑电图呈高峰失律改变(杂乱无章的脑电波背景基础上间杂以高波幅多灶性尖慢癫痫波发放)三联征。本病是一种难治性癫癎,治疗困难,预后差。婴儿痉挛可由多种病因引起,包括产前因素、围产期因素、产后因素、代谢性疾病、脑发育畸形、神经皮肤综合征(主要是结节性硬化) 、中枢神经系统感染、脑血管疾病等。于临床治疗过程中,根据病因、头部影像学改变及治疗效果大多将其分为症状性及隐源性,多以症状性为主。隐源性药物控制率优于症状性。对于婴儿痉挛的治疗包括药物联合治疗、生酮饮食及外科治疗。目前生酮饮食及外科治疗因经验及技术有限,临床较少使用,药物治疗仍作为本病的首选。本文仅就临床最常用于治疗IS的药物进行叙述,总结目前常用的几种药物的治疗机制、常用用药方案及各种药物的常见不良反应。近年来随着癫痫病学和神经药理学等的发展,对于该病的药物治疗已有明显的提高,但世界范围内仍未有一个统一的最佳治疗方案,欧美、日本及我国的治疗方案存在一定差异。常见治疗方案:1、一线药物:我国及美国将促肾上腺皮质激素(ACTH)作为治疗婴儿痉挛的一线药物,日本以唑尼沙胺为一线药物,欧洲以氨己烯酸为一线药物;2、联合用药:托吡酯、丙戊酸、氯硝基安定、硝基安定;3、其他药物添加治疗:左乙拉西坦、神经节苷酯、大剂量维生素B6、大剂量丙种球蛋白、拉莫三嗪等。药物治疗过程中需根据痉挛控制、脑电图监测及药物副作用等情况进行方案的调整。1、激素:1.1促肾上腺皮质激素(ACTH):自1958 年Sorel 和Dusaucy-Bauloye 报道用ACTH治疗IS 以来, ACTH 一直是临床上治疗IS 的首选药物之一,其疗效肯定,有效率可达54.5-78.6%[1.2]。ACTH治疗婴儿痉挛的机制目前尚不明确。有学者认为促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 在中枢神经系统内可能是一种促惊厥剂,婴儿期脑内CRH 受体数量较多,婴儿痉挛时脑内CRH 浓度明显升高,外源性ACTH 可能是通过抑制下丘脑CRH 的分泌而起到控制痉挛发作的作用。目前各国在使用ACTH剂量及疗程上存在较大差异,关于用药剂量、疗程及由此产生的疗效、远期副作用及治疗婴儿痉挛的最小有效剂量,目前仍未有较统一的意见。大多数学者认为若长期大剂量使用有潜在的肾上腺皮质机能不全、脑萎缩等副作用,且小剂量短期临床控制及脑电图改善情况与大剂量使用无明显差异。目前主张小剂量短疗程治疗IS。美国强调使用天然型来减少脑萎缩等相关副作用,日本则通过调整激素用药方法来减少肾上腺皮质机能不全的发生。很多国家的学者做了大量关于ACTH不同剂量及疗程治疗婴儿痉挛的研究。至今尚无最佳方案,但研究已证明之前的大剂量长疗程方案副作用大,长期随访未见明显满意疗效。近年来的小剂量短疗程治疗方案得到临床研究的认可。Kondo等[3]采用0.010mg/(kg.d)与0.015mg/(kg.d)(ACTH0.025mg/(kg.d)=1IU)两组小剂量的ACTH分别治疗隐源性及症状性IS,两组疗效及副作用无明显差异,其建议对症状性婴儿痉挛的治疗剂量及疗程可适当放宽。ItoM等[4]使用0.005mg/(kg.d)ACTH治疗138例婴儿痉挛患儿,达到了与应用大剂量同样令人满意的疗效。Baram TZ等[5]在临床研究中发现抽搐发作及脑电图高峰节律紊乱通常都是在治疗最初几天得到控制,故建议短期治疗以减少药物的副作用。Kobayashi 等[6]对ACTH不同治疗疗程进行了临床随访研究,发现2周与8周的疗效无显著性差异。1.2强的松作用机制同ACTH,用法为1-2mg/kg/d,一般单独用药效果欠佳,多数于ACTH减量中使用。单用疗程较长,一般8周,停药后容易复发,复发率可达30%[7]。2、托吡酯托吡酯是一种自然态单糖基右旋的硫代物,其抗癫痫的机制包括: ①阻断电压依赖性钠离子通道,减少痫性放电; ②拮抗红藻氨酸/ AMPA-谷氨酸受体; ③直接增强GABA 受体的活性; ④轻度抑制碳酸酐酶; ⑤可能还有阻滞L 型高电压依赖性钙离子通道的作用。可用于2岁以上多种类型癫痫发作,儿童用药从0.5-1mg/kg/d起始,间隔1-2周加量一次,治疗IS剂量增大,10-15mg/kg/d,症状性婴儿痉挛时,目标剂量可较大,有效剂量范围为3~24 mg/kg/d [8]。Glouser 等[9]单用TPM治疗婴儿痉挛11例,最大剂量为23.7mg/kg/d,其中5例抽搐发作完全缓解,9例发作频率减少50%以上。目前应用新药托吡酯控制痉挛,有较满意的疗效,单独使用无效时加用硝西泮后多能良好控制发作,通过近10年内临床使用发现托吡酯比较安全,较大剂量亦未发生严重不良反应。TPM 在婴儿的不良反应以神经系统和消化系统为主,包括头晕、疲倦、头痛、思维异常、共济失调、食欲下降、体重减轻、皮疹、找词困难及无汗低热较多,大多数出现在快速加量期,无严重的肝肾功能、血液损害表现。但TPM 在婴儿癫痫中的应用时间尚短,长期不良反应有待于进一步观察。3、丙戊酸丙戊酸可提高脑r-氨基丁酸(GABA,抑制性神经递质)的水平,与氨己烯酸等合称GABA能药物[10],目前大多以联合应用治疗为主,临床应用有增加趋势,已将其列入治疗IS的常用药物。常用剂量为20-40mg/kg/d,分3次口服。因其肝毒性在婴儿期可能出现严重不良反应,傅大干等曾报道丙戊酸诱发肝衰竭1例[11],用药过程中需监测其血药浓度,使其的广泛应用受限,其他不良反应包括嗜睡、呕吐、肌张力降低、血小板减少等。有效率可达25%-40%[12]。4、神经节苷酯神经节苷酯是神经细胞膜的组成成分,是一种含唾液酸的神经鞘脂,具有促进神经细胞再生、保护细胞膜、促进细胞膜各种酶活性恢复等作用,其占神经细胞膜总脂类的5%-20%,GM对神经组织分化、成熟及神经组织细胞损伤后修复油明显促进作用,其中的单唾液酸四已糖神经节苷酯对神经元损伤有明显保护作用。它还可以通过维持中枢神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性,起到维持细胞内外离子平衡、减轻神经水肿、防止细胞内Ca2+积聚的作用;还可以对抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用,减少自由基对神经细胞的损害。神经节苷酯的神经保护作用可能与以下机制有关:(1)维持神经细胞膜和神经胶质细胞膜Na+一K+一ATP酶的活性,减缓缺血后脑组织能量缺乏;(2)防止缺血后脑组织CaZ+浓度升高,有效地减轻缺血后脑水肿;(3)减少神经细胞膜脂肪酸的丢失,提高神经元对氧自由基损害的抵抗能力;(4)减少缺血性脑损伤后谷氨酸过度释放所造成的脑组织神经元毒性损害作用[13]。能够改善婴儿痉挛的远期学习记忆功能。减轻患儿精神运动发育的受损程度。5、唑尼沙胺是日本新研制的一种抗癫痫药,在日本作为治疗IS的首选药物之一。据日本学者报道其治疗婴儿痉挛的有效率在20%-38%之间,具有见效快、无明显副作用等优点。其作用机制:阻断Na、Ca离子通道。可清除实验猪大脑皮层的棘慢波放电,与卡马西平相似可以抑制最大电休克,也具有和丙戊酸类似的作用,可用于治疗多种类型的癫痫发作。用药剂量4-8mg/kg/d,最大剂量12mg/kg/d,从2-4mg/kg/d起始,1-2周加量一次。常见不良反应:嗜睡、眩晕、共济失调、乏力、思维缓慢、胃肠功能失调。6、氨己烯酸目前氨己烯酸已在世界范围内的60多个国家上市, 用于治疗部分癫痫发作, 婴儿痉挛性发作, 单独或合用其它药物治疗继发性癫痫大发作等[14,15] 。目前为止氨己烯酸确切的作用机制尚不清楚。据研究其为特异性不可逆的GABA转氨酶抑制剂,在化学结构上与GABA 十分类似, 对γ- 氨基丁酸转氨酶(GABA-T)有不可逆性抑制作用,可减少GABA 降解, 提高中枢神经系统内GABA 的浓度, 而抑制癫痫的发作。该药在控制临床发作或消除脑电图高峰节律异常方面均有良好的效果,适用于多种类型癫痫发作。氨己烯酸被证实能够有效控制痉挛发作, 婴儿痉挛合并有结节性硬化者或有局灶性皮层损害者疗效较好,因此受到广泛的关注,在欧洲国家已被列为治疗婴儿痉挛症的一线药物,2009年8月已通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为婴儿痉挛及复杂部分性癫痫成人患者的辅助治疗。剂量0.5g/次,日2次,逐渐增量直1.5g/次,撤药时应2-3周逐渐减量。Granstion推荐的方法为:首次剂量为40一100mg/(kg·d),若10一14d内痉挛发作未控制,可将剂量增加至15Omg/(kg·d),若仍有发作则加用ACTH治疗或加用丙戊酸[16]。其潜在的不良反应包括不可逆的视野缺失限制了其广泛使用[ 17,18]。常见不良反应包括眩晕、头痛、肌张力减低、胃肠道不适等。7、维生素B6大剂量维生素B6在日本作为治疗婴儿痉挛的一线用药,其起效迅速,常在用药2周内起效,原发性较症状性疗效好,对于吡哆醇依赖症的患儿为首选治疗。大剂量维生素B6治疗婴儿痉挛的机理可能是:维生素B6 (吡哆醇) 可在体内转化为吡哆醛-5-磷酸,其作为辅酶在氨基酸的代谢中有许多作用。发育时期脑的γ-氨基丁酸(GABA) 浓度很高,GABA 的作用之一为抑制脑突触传递,它由谷氨酸脱羧形成,这个反应中吡哆醛起辅酶作用,吡哆醇缺乏时,GABA 水平降低,兴奋阈值降低,易发生惊厥,因此,维生素B6的应用可起到提高兴奋域值,辅助控制发作的作用。维生素B6剂量:有学者采用维生素B6 20~30mg/ (kg·d) ,依据治疗反应和耐受情况3~4d 后加量至40~50mg/ (kg·d) ,有13 %(6/ 45) 的症状性IS 患儿痉挛发作完全控制[19] 。8、丙种球蛋白目前研究表明婴儿痉挛的发生、发展与免疫有一定关系,很多婴儿痉挛症患儿存在免疫异常,表现在免疫球蛋白( Ig) 水平失衡, 如低IgG 血症、低IgA血症[20] , 细胞免疫功能紊乱如CD4/ CD8 比值降低, 二硝基氯苯( DNCB) 皮肤实验异常[21] , 还包括细胞因子水平变化,如IL-2、TNF-α和IFN- α水平均明显高于正常[22] 。近年临床及动物实验研究应用免疫球蛋白联合治疗婴儿痉挛均有明显疗效。梁东等[23]应用大剂量丙种球蛋白联合抗癫痫药物治疗婴儿痉挛,有效率达66.7%,而单纯应用抗癫痫药物治疗组有效率40%,张炜华等[24] 通过婴儿痉挛动物模型试验证实1、母体IgG 对于婴儿痉挛大鼠模型具有控制痉挛作用。2. 婴儿痉挛大鼠模型经母体IgG 预处理后, 再给予ACTH治疗,可使脑内ACTH 免疫反应阳性细胞较不经母体IgG预处理的增加, 推测母体IgG 可能部分通过ACTH 发挥神经系统保护作用。免疫球蛋白治疗婴儿痉挛的作用机制尚不明确:免疫球蛋白通过血脑屏障进入大脑后可通过广谱的免疫调节作用,抑制癫痫的机制可能为①Ig对中枢神经系统的直接抗痉挛作用:Ig可通过它的Fc段与中枢神经元细胞、神经胶质细胞及神经髓鞘相结合,可降低大脑皮层惊厥阈值而控制惊厥发作,②体液免疫的间接抗痉挛作用:癫痫患儿存在明显的体液免疫异常,Ig通过抑制T细胞而抑制抗脑GA1抗体的产生,并阻断免疫复合物对靶器官的作用,由此产生抗痉挛作用。常用治疗方案:静滴免疫球蛋白400mg/(kg.d),连用5d,每月1次,连用6个月。不良反应较少见,一般用前检测血中IgA水平,低IgA血症者慎用,易产生过敏反应。9、苯二氮卓类:脑内存在苯二氮卓类药物的受体。其分布以皮质为最密,其次为边缘系统和中脑。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布基本一致。苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应;还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用,从而起到控制痉挛的作用。9.1氯硝基安定广谱抗癫痫药,可用于各种类型癫痫,一般不单独用药,主要用于添加治疗婴儿痉挛症。不良反应包括困倦、呼吸道分泌物增多、四肢无力、嗜睡,一般用药一周后上述症状逐渐好转。用药个体差异较大,从小剂量开始逐渐加量,根据临床控制情况调整药量。小剂量0.05mg/kg/d增量至0.2mg/kg/d。9.2硝基安定研究证实该药可以抑制各种类型癫痫的异常放电,尤其对高峰节律紊乱作用突出,目前主要用于婴儿痉挛症的治疗,也可作为肌阵挛发作、失张力发作的辅助治疗,但其血药浓度过高可导致发作频率增高,一般应从小剂量开始,监测血药浓度,有效浓度为80-110ng/ml,中毒浓度>220ng/ml,有效率较低,约25%左右。常见副作用大致同氯硝基安定,但其严重可出现死亡。Rintahaka PJ〔25〕报道硝基安定的死亡率是3.98%,如果停用该药死亡率为0.26%。因其治疗反应不理想,副作用严重,目前在临床上已逐渐被新型抗癫痫药物所取代。10、拉莫三嗪拉莫三嗪属于叶酸拮抗剂,主要的抗癫痫作用机理是抑制压力敏感性钠通道,通过延长钠通道失活时间来阻滞高频痫样放电,它还可通过影响皮层纹状体通路兴奋性氨基酸的释放来调节钙离子的传导,从而起到稳定神经元细胞膜的作用。目前该药用于临床的经验尚较少,有资料报道对7例婴儿痉挛患儿应用拉莫三嗪,当与P450酶诱导剂合用时,LTG剂量10 ~20 mg/ ( kg·d) ;而非合用时, LTG剂量5~10 mg/ ( kg·d) ,痉挛发作次数从每天平均8.71次减少为3.61次, 7例中5例发作减少75%~100%[26]。一般用于难治性癫痫的添加治疗。不良反应包括药物性皮疹、头痛、乏力、恶心、眩晕、嗜睡等。发生率与加量速度有关。为了减少皮疹的发生,推荐的加量方案是通过2个月的缓慢加量期达到最小治疗量。考虑到婴儿痉挛症患儿需要尽快控制其痉挛发作, 2个月的时间达到治疗剂量显然降低了拉莫三嗪对婴儿痉挛症的治疗价值。11、左乙拉西坦 随着新一代AEDs的不断上市,可供选择治疗婴儿痉挛症的AEDs越来越多。像氨己烯酸等治疗效果显著。但因其潜在的较严重的不良反应,限制了其在临床的广泛应用。而左乙拉西坦是20世纪90年代后期研发上市的一种新型抗癫药物, 是一种吡咯烷酮衍生物,其作用机制不同于丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯等抗癫痫药物,它通过与脑内特殊受体即突触囊泡蛋白2A ( SV2A)结合, 调节突触囊泡的神经递质释放, 阻止神经元异常放电传导而起作用, 具有中枢选择性。LEV与其他AEDs之间无药代学相互作用,不经肝脏代谢, 不诱导细胞色素P450酶, 以原型经肾脏排泄, 安全性好。国外已应用于儿童及成人各种类型的癫痫单药治疗和添加治疗, 有很好的疗效和安全性[27] 。LEV推荐起始剂量每次10mg/kg, 2次/d, 最大剂量每次30mg/kg, 2次/d。部分患儿起始剂量即为有效剂量, 说明LEV 有效治疗窗较宽, 应针对个体差异, 选择最低有效剂量。目前对于左乙拉西坦治疗婴儿痉挛及其疗效的相关研究较少。Gümüs等[28]采用LEV单药治疗新诊断的5 例隐源性婴儿痉挛症患儿, 2例完全缓解(40% ) , 2例发作减少50% (40% ) , 1例无效(20% ) 。黄亚玲等[29]也报道了13 例婴儿痉挛症患儿添加LEV治疗,完全缓解4 例(30.8% ) ,有效5例( 38.5% ) ,无效4例( 30.8% ) ,总有效率达69.2%。彭镜等【30】对8例初次诊断为婴儿痉挛症,接受正规ACTH治疗后发作仍未完全控制的患儿,序贯使用LEV单药治疗,结果8例中4例(50.0% )痉挛发作完全控制, 1例显效, 2例有效, 1例无效,总有效率87.5%。LEV不良反应轻, 以激惹、行为异常、睡眠困难、食欲不振为主, 多发生于添加治疗后的1 ~4 周内,不予特殊处理,均可在2~4周逐渐消失,没有因不良反应停药者,未见血常规、肝肾功能、电解质异常,未见严重不良事件发生[31]。虽然以上各药对婴儿痉挛症均有一定疗效,但仍有部分患儿控制效果不好,并且有一定不良反应。因此,探讨治疗婴儿痉挛症的新药仍然非常迫切。
孤独症的治疗是一个长期的过程,其预后与患儿的严重程度、开始治疗的早晚、康复治疗的方法、家长的参与程度有密切关系。国内外已经证明早期丹佛模式对婴幼儿孤独症具有良好的效果。为了让家长掌握家庭康复的方法,我科已开展家长培训。应用半年来取得了良好的效果,希望3周岁以下的有孤独症倾向的家长学会家庭康复。