结直肠癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一,据2019年中国癌症中心公布数据显示,结肠癌在我国恶性肿瘤中发病率仅次于肺癌及胃癌,位列第3位,其死亡率居于第5位。而且近一半结直肠癌患者其首次诊断即为晚期或者由于术后复发转移而进入晚期疾病的状态。同时,结直肠癌的预后情况与疾病的程度息息相关。Ⅰ期的结直肠癌患者的五年生存率能达到80-90%,而晚期肿瘤的5年生存率和预后较差。目前临床常用的治疗策略包括以化疗为基础的综合治疗,可以显著延长患者生存期并改善其生活质量。而随着肿瘤分子靶向研究不断深入,靶向药物疗效越来越好,因此癌症患者疾病的改善与精准靶向治疗的发展密不可分。作为罹患结直肠癌的患者及其家属,对于疾病的紧张害怕无法释怀,而通过对结直肠癌疾病的发生发展,基因检测相关知识以及不同治疗方案的了解可以对于提高患者5年生存率,改善预后增加信心。所谓精准靶向治疗癌症的方法,即通过检测患者的致病基因状态,分析确定致病基因是否突变,再根据致病基因状态选择靶向以及免疫药物。通过基因检测,可以了解更多结直肠癌的基本信息,例如RAS家族(KRAS, NRAS),BRAF,HER2以及MSI(微卫星不稳定性)状态等,从而能够帮助医生找到更多更准确的用药方案,明显改善患者的预后,研究表明经过抗EGFR靶向治疗的结直肠癌患者平均存活率在3年以上,这是多么令人鼓舞的消息!那么,在抗EGFR靶向药物使用之前,结直肠癌患者应该检测哪些基因呢?在结直肠癌确诊后,医生须尽快对转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测,其检测的基因包括:KRAS,NRAS,BRAF,MSI。那么针对结直肠癌的靶向药物包括:EGFR(西妥昔单抗,帕尼单抗),VEGF(贝伐珠单抗、阿帕西普),VEGFR(雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼)等。靶药选择有区别吗?1)RAS野生型结直肠癌靶向治疗RAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗是目前一线治疗的标准方案,选择靶向药的同时,建议选择相应OS较长的化疗方案(西妥昔单抗联合 FOLFOX,而非贝伐珠单抗联合FOLFIRI)。对于早期尚无转移的患者首选西妥昔单抗联合化疗方案,西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗;而对于晚期不可治愈的结直肠癌患者,可一线使用贝伐珠单抗联合化疗方案。2)RAS突变型结直肠癌的治疗mCRC患者需要检测RAS突变状态(KRAS和NRAS)KRAS突变患者使用贝伐珠单抗联合两药化疗的治疗方案可以提高PFS (无进展生存期)和OS (总生存期)。而KRAS突变或NRAS突变的患者不使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。3)BRAF突变结直肠癌的治疗约7-10%的结肠癌患者携带BRAF V600E的突变。BRAF V600E突变为BRAF的激活突变,目前是BRAF突变比例最高的形式。研究人员表示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可能是BRAF突变的结直肠癌患者的最佳治疗方案。4)NTRK 基因融合的结直肠癌的治疗拉罗替尼,恩曲替尼等为TRK抑制剂,当患者基因检测为NTRK基因融合,可以使用该TRK抑制剂。约为1-5%的结直肠癌患者存在NTRK融合。疗效预测怎么做呢?目前,结直肠癌的治疗效果预后指标主要由两个因素决定:一是患者的基因突变情况;二是肿瘤原发位置。基因检测不仅是结直肠癌精准治疗不可或缺的武器,也是预后的重要依据。其中,最重要的就是检测RAS基因突变状态。RAS基因野生,应用抗EGFR单抗治疗效果就会比较显著,预后也较好;医生可根据患者的RAS基因突变状态调整治疗方案,利于患者康复。因此,不论选用何种靶向治疗方案,均应首先检测RAS基因状态,以便制定更适合的治疗方案。同时,原发肿瘤位置不同,靶向用药选择也不同。对于RAS和BRAF均野生型的患者,ASCO、ESMO指南优先推荐原发灶在左侧的患者使用西妥昔单抗。对于RAS和BRAF突变的患者,推荐使用贝伐珠单抗。此外,对于MSI-H结直肠癌患者,PD-1抑制剂是其有效治疗方式。目前可以应用于MSI-H型转移性结直肠癌患者的PD-1抑制剂有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。检测结果药物都不行,难道就无药可救吗?当基因检测后没有合适的靶向药物时,患者也不用过于忧心,可以选择以下两种解决方案。一是使用化疗的治疗方案,采用双药治疗,从众多化疗药物当中选择患者较为敏感的药物进行治疗。二是如果患者化疗不耐受,不愿意接受化疗,并且尚在疾病早期,肿瘤扩散范围较小时,可以考虑局部治疗的手段,包括放疗或者手术治疗方案。
一、对肿瘤恶病质如何进行筛查诊断?如何分期?分期的意义?肿瘤恶病质在癌症病人中虽然发病率很高,很多临床肿瘤学家、营养学家及相应的专家机构都给出过恶病质的定义,但始终缺乏客观的诊断指南和分级依据。2011年欧洲姑息治疗研究协会(EPCRC)在Lancet Oncol上发表了8国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识。明确肿瘤恶病质的筛查诊断标准:指无节食条件下,6月内体重下降>5%,或BMI<20>2%,或四肢骨骼肌量指数符合肌肉减少症标准(男性<7.26 kg/m2,女性<5.45>2%。并将其分为3期:恶病质前期(体重下降<5%,伴有厌食症、代谢改变者)、恶病质期和难治性恶病质期(晚期癌症患者出现分解代谢活跃,对抗癌治疗无反应,who体能状态评分低,生存期不足3个月者)。bmi国人可考虑用18.5。肿瘤恶病质分期的意义在于:不同的恶病质期应采用不同的治疗方案,恶液质前期和恶病质期是比较有效的治疗窗。< div="">二、肿瘤恶病质与饥饿、肌减少症有何不同?为了更好的进行有针对性的营养治疗,我们必须分清肿瘤恶病质与饥饿、肌减少症的不同。肿瘤恶病质是病理过程的结果,代谢减退、正常或亢进,特征是肌肉蛋白分解和脂解并有肌肉合成减少,不能通过能量的摄入逆转。同时伴有促炎因子的过量释放,加速肌肉蛋白的分解,从而导致肌肉减少;饥饿可以是或不是疾病或病理过程引起,有代谢减退,肌肉可得以保存,脂解增强,可通过能量的摄入逆转。肌减少症可以是或不是病理过程引起,是随着年龄发生的生理过程,典型的代谢减慢,通过运动、氨基酸补充,这个进程可延缓但不可避免。它与肿瘤恶病质的不同在于缺乏促炎因子的过量释放,并不伴随明显的肌肉蛋白的分解加速,而是表现为肌肉蛋白合成减缓。三、在肿瘤恶病质评估中应关注那些参数?增加食欲疗效确切的药物有哪些? 完整的病史采集和体格检查有助于肿瘤恶病质早期发现和治疗。包括肿瘤的诊断、分期、目前的治疗情况、用药情况、以前和现在的每日饮食、活动能力以及相关症状。如主观症状:厌食、早饱、恶心、呕吐、乏力、味觉、嗅觉、胃肠道症状等;营养状况:体重的变化、体重下降的速度、摄入量的情况、体重指数、身体组成(CT,MR,DEXA,BIA,臂肌围,皮褶厚度,上臂围)、患者主观整体评分(PG-SGA);临床检查:口腔、腹部、水肿等情况;实验室检查:CRP、血糖、睾酮、全血细胞计数、肝肾功能、电解质、营养指标;功能评估:活动状态评分(KPS评分,ECOG评分)、握力、生命质量评估工具;心理社会方面:自我调节能力、情绪波动、患者及家属对营养的重视程度、经济情况等。 目前增加食欲疗效确切的药物有两种:糖皮质激素(常用剂量15-40mg/d泼尼松)和醋酸甲地孕酮(最佳剂量800mg/d)。还有一些治疗癌症相关厌食综合征的药可能有效,但需要进一步证实,如大麻素类、沙立度胺、格来灵、环氧化酶-2抑制剂、胰岛素、EPA、氧雄龙、促运动剂、己酮可可碱、赛庚啶、硫酸肼、黑皮质素拮抗剂、抗筒箭毒碱、选择性雄激素受体拮抗剂、抗白介素-6等等。四、目前肿瘤恶病质的治疗策略有哪些?营养咨询的作用如何?目前肿瘤恶病质的治疗策略提倡多学科、个体化、综合治疗。包括抗肿瘤、抑制炎症、调节代谢、营养支持等。可通过临床医生、营养师、护士、心理学家的密切合作,抗肿瘤治疗和营养治疗同时进行的平行线路值得借鉴,它可以预防和延缓恶病质的发生。营养支持治疗可以改善肿瘤恶病质患者的代谢状态,提高机体免疫力,提高患者生活质量,还可以有效地恢复和维护机体各脏器的生理机能,有利于化疗等药物生物利用度的提高。欧洲恶病质指南和ESPEN-指南均肯定了营养咨询的作用。营养咨询可增加摄入,减轻体重下降,改善营养状况,可预防厌食-恶病质综合征。2006澳洲恶病质指南还推荐首次营养咨询时间为40-60分钟,随访时的营养咨询时间为15-30分钟。五、肿瘤恶病的营养管理流程有那些?营养治疗如何实施?有何循证依据?临床医务人员应掌握肿瘤恶病质患者的管理流程,EPCRC推荐的管理流程包括筛查、分期、评估及处理。除此之外营养医师还应关注肿瘤恶病的营养管理流程,即营养筛查、营养评估、营养干预、营养监测和评估。澳洲恶病质指南推荐的营养筛查工具为MST(证据水平 III-3);营养评估可用SGA(证据水平 IV)、PG-SGA(证据水平 III-3)、BIA(证据水平 III-3)等方法;营养干预包括目标的建立、营养处方和实施。营养干预可改善临床结局(证据水平C)。并推荐肿瘤恶病质患者的能量和蛋白质至少为120kJ/kg/d/和1.4g/kg/d。可结合病人的实际情况应循序渐进逐步实施(可以20-25kcal/kg/d来估算卧床患者,25-30kcal/kg/d来估算下床活动的患者,蛋白质也可以从1.0 g/kg/d起逐渐增加至目标量),切记操之过急。只有完善营养管理流程,营养治疗才能发挥更大的作用。口服营养素往往达不到营养支持的目的,但可以增加大部分患者的热量摄入,并可减轻患者的心理压力。欧洲恶病质指南推荐:难治性恶病质患者若未出现进食相关不适,只要患者同意、且尚未到疾病终末期,应提供EN减少体重丢失;对恶病质患者,不推荐常规使用肠外营养治疗;尤其对难治性恶病质患者,PN负担可能对其无益处。ESPEN指南:对于肿瘤恶病质而需要接受数周PN的患者,适当调高脂肪占供能比例(可达到非蛋白热量的50%)或许有益。六、你所了解的在肿瘤恶病质治疗中可发挥营养药理作用的营养补充剂有哪些?效果如何?在肿瘤恶病质治疗中可发挥营养药理作用的营养补充剂包括:N-3脂肪酸:降低炎症反应,改善体重,免疫增强;氨基酸:谷氨酰胺(增强免疫功能,减缓放化疗的副作用)、精氨酸(通过NO途径发挥免疫调节作用)、亮氨酸(β-羟基β-丁酸甲酯HMB:增加蛋白质合成,增加瘦体组织);抗氧化剂:左旋肉碱:改善疲劳、增加食欲、保存瘦体组织;谷胱甘肽:清除自由基、诱导体内抗氧化酶的活性;硫辛酸:增加细胞的GSH 合成;胱氨酸化合物:对抗活性氧的氧化活性;抗氧化维生素和矿物质:维生素A、E、C、β-胡萝卜素、硒等;肌酸:合成ATP供体,增加肌肉能量。这些营养药理作用的营养补充剂,由于使用剂量不同、持续时间不同、使用的时机不同,得出的结果也不同,还需要开展更大型及设计更好的研究。比如EPA,澳洲恶病质指南推荐剂量为1.4-2.0g/d,而EPCRC研究表明无证据支持其有效。又如GLn,ESPEN指南中对非手术治疗的肿瘤患者,不常规推荐使用强化GLN肠内营养,但也有文献报道其可预防和治疗黏膜炎、口腔炎和恶病质,安全剂量10-40g/d(持续监测转氨酶水平);精氨酸的补充一方面对具有强烈的免疫原性的肿瘤,有抑制生长的作用,另一方面它还可以刺激人类肿瘤中弱免疫原性肿瘤细胞的代谢和生长,而精氨酸代谢障碍可能促成肿瘤恶病质的级联代谢反应;再如维生素和矿物质,虽然对某些肿瘤有效,但欧洲恶病质指南指出无足够证据作为普遍推荐,若患者无法从每日膳食中获取推荐量,可尝试通过营养补充剂达到平衡;目前只有HMB的功效较肯定,可预言为一种安全的营养补充剂,安全剂量:3g/d。七、肿瘤恶病质营养治疗的并发症有哪些?如何预防?肿瘤恶病质营养治疗的并发症:途经相关(鼻、咽及食管损伤、喂养管堵塞、造口旁皮肤感染、误吸、管路污染、导管栓塞、气胸、静脉炎、导管性败血症等);代谢相关(水代谢异常、酸碱平衡紊乱、糖代谢异常、氨基酸代谢紊乱、脂肪代谢紊乱、电解质紊乱、维生素及微量元素缺乏、必需脂肪酸缺乏、代谢性骨病等);脏器相关(心、肝、胆、肾功能异常);胃肠道相关(恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、便秘)等等;除此之外,应特别关注再喂养综合征、脂肪超载综合征、高碳酸血症。应密切监测,做出正确判断,再结合临床经验进行对症处理和预防。选择肠内营养时,注意营养液的温度、速度、浓度、角度、舒适度,由少到多逐步添加。标准化配制,避免污染。同时应监测胃残余量,避免潴留和误吸的发生。使用肠外营养时,注意能量、三大营养素、电解质、维生素和微量元素的合理搭配。缩短肠外营养时间,尽早改为肠内营养,可预防感染性并发症。预防再喂养综合征,应在营养支持实施前先纠正电解质失衡,慢慢恢复血容量,密切监测心衰的表现,营养支持从低剂量开始,循序渐进,同时密切监测水、电解质平衡及代谢反应;预防脂肪超载综合征,应控制脂肪摄入量和滴速;预防高碳酸血症,应避免过高能量、高碳水化合物摄入。结束语:肿瘤恶病质的发病机理复杂,使其治疗显得更为棘手。目前尚无有效的逆转恶病质的方法,最好的治疗方法是治愈肿瘤。营养支持的目的不是治愈肿瘤,而是改善营养不良和恶病质,提高机体对治疗的耐受性。不同的恶病质期可采用不同的治疗方案,恶病质前期和恶病质期是比较有效的治疗窗。营养治疗应早期应用,才能发挥最大效果。关注肿瘤恶病质评估中的参数,做好营养筛查、营养评估、营养干预、营养监测和评估。让循序渐进的营养支持治疗和抗肿瘤治疗同时进行。营养咨询在肿瘤恶病质中的作用被肯定,营养药理的作用有待进一步完善。未来希望还能通过改善患者体内细胞因子的变化,真正缓解患者的恶病质状态,从而提高患者的生活质量及生存率。因此提倡多学科参与。
临床工作中,总是能遇到肝功能异常的患者,如何改善患者的肝脏生化指标呢?本文根据 2014 年肝脏炎症及其防治专家共识,总结了常见保肝药的特点及用法。一、抗炎类药物1. 非特异性抗炎药代表药物:复方甘草酸二铵、复方甘草酸苷、天晴甘美、天晴甘平作用机制:为临床首选降酶药物,可善血清氨基转移酶的升高,减轻肝脏病理损害。具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用,显著改善肝功能。对于多种不同病因导致的炎症反应均效果显著,抑制炎症因子,调节肝细胞免疫功能;还兼具抗过敏、抑制氧化应激水平等作用。因其有类固醇样作用,可影响水盐代谢,建议监测患者血压及离子。高血压患者及孕妇慎用。用法:复方甘草酸二铵(甘利欣): 5% GS 150 ml+ 甘利欣 150 mg,;甘利欣胶囊 150 mg,Tidpo。特点:降酶效果稳定,少见反跳作用。复方甘草酸苷(美能): 5% GS 250 ml+ 美能注射液 120 mg 静滴或美能片 50 mg-75 mg,Tidpo(饭后);特点:为复方制剂,多组分具有协同性作用,长期使用可改善肝脏纤维化,提高肝脏储备功能,耐药比低。2. 解毒类药物代表药物: 谷胱甘肽、硫普罗宁作用机制:本药可影响肝细胞的代谢过程,减轻组织损伤,促进修复。促进有毒物质的转化与排泄与激素的灭活;对多型肝病均有显著疗效,安全性高,鲜有不良症状。提供活性巯基,参与体内三羧酸循环及糖代谢过程,在三大营养物质代谢中起到重要作用。用法:谷胱甘肽(阿拓莫兰):5% GS 100 ml+ 阿拓莫兰 1.8 g,静滴或 0.4 g,Tid,po。硫普罗宁: 5% GS 100 ml+ 硫普罗宁 200 mg 静滴或硫普罗宁肠溶片 100-200 mg,Tid,po。特点:是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物,对治疗酒精性脂肪肝有明显效果。在慢性肝损伤中可以抑制甘油三酯的蓄积;降低肝细胞线粒体中 ATP 酶的活性。3. 肝细胞膜修复保护剂代表药物:多烯磷脂酰胆碱作用机制:通过提供肝细胞膜天然成分,即多元不饱和磷脂胆碱,增加肝细胞膜的完整性、稳定性和流动性,调节肝脏的能量代谢,促进肝细胞的再生,减轻肝细胞负担。除可用于各种类型的肝炎、黄疸,还可用于预防胆结石的复发以及肝胆手术前后的治疗。口服用药,起效快,效果好,无明显的副作用。用法:多烯磷脂酰胆碱:456 mg;Tid,po 或 5% GS 250 ml+ 多烯磷脂胆碱注射液 697.5 mg(15 ml)静滴。4. 抗氧化类药物代表药物:水飞蓟素、双环醇作用机制:这一类药物适用于多种不同毒物引起的各类型肝损伤。在临床中对于降低 ALT、AST, 尤其是 ALT 具有良好效果。可增加肝细胞的蛋白质合成,抗细胞凋亡,清除氧自由基,抗脂质过氧化,抑制肝脏炎性因子生成及肝脏星状细胞激活,抗纤维化疗效好。用法:水飞蓟素:天然保肝活性成分。水林佳 70 mg-140 mg(2-4 粒),Tid,po 或利肝隆 10 g,Tid,po。或双环醇:25-50 mg(1-2 片),Tid,po。4. 利胆类药物代表药物:腺甘蛋氨酸、熊去氧胆酸腺甘蛋氨酸(思美泰):适用于胆汁代谢障碍及淤胆型的肝损伤。对于不同类型肝病,退黄作用显著,安全性高,妊娠期可用。提供S- 腺苷蛋氨酸(SAMe)。SAMe 参与体内生化反应,促进肝内淤积胆汁的排泄,从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用。用法:5% GS 100 ml+ 腺甘蛋氨酸 1 g 静滴或 1000 mg-2000 mg,Tid,po。熊去氧胆酸:提供熊脱氧胆酸(UDCA),促进内源性胆汁酸的代谢,抑制其重吸收。增加胆汁的分泌及排出。用法:优思弗:250 mg(1 粒)Qdpo 或梧露洒胶囊:0.2 g(2 粒)Bidpo。二、促进肝再生药物代表药物:促肝细胞生长素作用机制:适用于急慢性性肝衰竭及晚期肝硬化。因其具备不同于其他保肝药的生物活性,可促进肝细胞 DNA 复制,肝细胞再生;改善肝脏 kupffer 细胞的吞噬功能,抑制炎性因子,促进肝坏死后的修复。用法:5% GS 250 ml+ 注射用促肝细胞生长素 120 mg,静滴或 0.1-0.15 g(2-3 袋),Tid,po。三、能量代谢类药物主要包括维生素及辅酶类代表药物:百能 贝科能 脱氧核苷酸钠注射液百能(肌酐葡萄糖注射液): ATP 为细胞提供高能磷酸键,改善肝细胞代谢水平,用于各种肝脏疾病的辅助治疗。用法:百能注射液 100 ml,静滴。贝科能(注射用复合辅酶):为体内乙酰化反应的辅酶,对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用,帮助恢复肝细胞的正常代谢。用法:5% GS 100 ml+ 贝科能 200iu 静滴。脱氧核苷酸钠注射液:提供细胞生长所必须的核酸分子,促进肝细胞再生。用法:5% GS 100 ml+ 150 mg,静滴。使用保肝药时还有几点需要注意:1. 不宜同时采用多种同一类别保肝药,避免加重肝脏负担,2-3 种为佳;2. 建议肝衰竭时以静脉给药为主,对肝炎突发患者常见静脉滴注后改用口服的序贯疗法;3. 使用过程中应逐渐减量、维持治疗、缓慢停药,以免病情反复,尤其是应用甘草酸类药物时。
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