就像谈癌色变一样,有的病友一看到化验单中出现小“M”蛋白就特别担心,害怕自己患了多发性骨髓瘤。有不少病友在网上向我咨询。 没错,血或尿化验中出现“M蛋白”或“M峰”是多发性骨髓瘤的重要特征,M蛋白是诊断多发性骨髓瘤(简称MM)和判断治疗效果的重要指标。 治疗前M蛋白较高 治疗后M蛋白下降 血或尿化验中出现“M蛋白”一定是骨髓瘤吗? 回答:不是! 下列情况下也可以出现M蛋白血症: 一.意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS ) 意义未明单克隆免疫球蛋白血症( MGUS )是指血清中出现单克隆免疫球蛋白但无浆细胞病或其他相关疾病存在的一种病态。MGUS可持续多年而无临床症状。 美国Kyle教授等进行的流行病学调查表明,MGUS的发生率在50岁以上人群为2%,随年龄增长而增长。MGUS在不同人种发病率有所不同,其中黑人发病率最高,是其他人种的2~3倍。 应当强调,在符合MGUS诊断标准的患者中,有相当部分患者最终会发展为骨髓瘤或其他恶性浆细胞病或B淋巴细胞恶性疾病。 血清游离轻链(FLC)是血清中未与重链结合的轻链k和轻链l。正常生理状态下其比值为0.26-1.65,比值超出此范围时,表明体内存在单克隆浆细胞。MGUS时虽可超出此范围,但超出范围有限且较为稳定。若此比值呈持续性升高,则表明MGUS可能向恶性浆细胞病(如骨髓瘤)进展。 由于MGUS向MM转化的机制未明,也没有明确MGUS的预后因素,因此强调对MGUS患者的长期随诊,定期检查有关指标。建议6月-1年进行一次随访,若患者M蛋白上升较快,骨髓中出现较多的异常浆细胞,或患者出现骨髓瘤相关症状(贫血、骨痛等),则应警惕MGUS在向骨髓瘤转化. 二.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多 除MGUS外,尚有下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白或M蛋白增多:慢性感染(结核病、巨细胞病毒感染、病毒性肝炎),自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性肌炎等),恶性血液病(淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患),非血液系统恶性肿瘤(乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌等),神经系统疾病(周围神经病、POEMS综合征、运动神经元病),某些皮肤病,器官移植(肾移植、肝移植)以及其他如胆道疾病等。 上述多种非浆细胞疾病皆可伴发单克隆免疫球蛋白增多,表明此类单克隆免疫球蛋白增多与疾病病因、发病机制之间没有因果关系。推测此类单克隆免疫球蛋白增多是患者机体对抗原(病原体、肿瘤、变性蛋白质等)的异常免疫反应。 骨髓瘤与伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多症的鉴别要点如下: 1.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常
KIR2DS1 和HLA-C的作用在采用异基因造血干细胞移植(HSCT)治疗的癌症中,急性髓性白血病(AML)对自然杀伤(NK)细胞的反应最敏感。激活的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)2DS1具有对HLA-C2抗原的配体特异性,并以HLA依赖的方式激活NK细胞。由KIR2DS1和HLA调控的供体NK细胞反应可能对异基因HSCT治疗的AML患者有益。来自美国Sloan-Kettering癌症中心的研究者Jeffrey M. Venstrom博士等人日前发现,对于接受异体HSCT的AML患者而言,供体活化的KIR基因与疾病不同的转归相关。供体KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依赖性复发,供体KIR3DS1基因活化则与死亡率的下降相关。相关论文发表于国际权威杂志NEJM 2012年8月30日在线版。本研究纳入1277例接受非亲缘供者HSCT治疗的AML患者,经过HLA-A、B、C、DR和DQ匹配或单个不匹配;研究评价了这些患者的临床数据、HLA基因型分型结果和供者细胞系或基因组DNA。进行了供者KIR基因型分型,评估了供者KIR基因型以及供者和受者HLA基因分型的临床作用。结果显示,接受KIR2DS1阳性供体异体移植的ALM患者与接受KIR2DS1阴性供体异体移植的AML患者相比,前者复发率更低(26.5% vs. 32.5%; 风险比, 0.76; 95% 置信区间[CI], 0.61 to 0.96; P=0.02)。研究人员发现,KIR2DS1阳性的供体移植中,供体HLA-C1抗原的杂合性或纯合性效应介导了抗白血病效应,然而,HLA-C2的纯合性特征没有任何抗白血病增益效应(HLA-C1纯合性或杂合性24.9% vs. HLA-C2纯合性37.3%;风险比, 0.46; 95% CI, 0.28 to 0.75; P=0.002)。研究人员观察到,单一HLA抗原配型不相合的KIR2DS1阳性供体移植,与KIR2DS1阴性但有着同一位点错配的移植相比,前者拥有更低的复发率 (17.1% vs. 35.6%; 风险比, 0.40; 95% CI, 0.20 至 0.78; P=0.007)。研究人员发现,与KIR2DS1基因存在遗传连锁不平衡的KIR3DS1基因对白血病复发率无影响,但与死亡率下降相关(60.1%, vs. KIR3DS1阴性66.9%; 风险比, 0.83; 95% CI, 0.71 至 0.96; P=0.01).。研究人员由此得出结论,对于接受异体HSCT的AML患者而言,供体活化的KIR基因与疾病明显不同的转归相关。供体KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依赖性复发,供体KIR3DS1基因活化则与死亡率的下降相关。
一、免疫球蛋白的结构 1.免疫球蛋白的基本结构及其基因 天然免疫球蛋白分子均含有四条异源性多肽链,其中,分子量较大的称为重链,而分子量较小的为轻链。同一天然Ig分子中的两条H链和两条L链的氨基酸组成完全相同。 人的Ig分子是由三个不连锁的Igκ、Igλ和IgH基因所编码。Igκ、Igλ和IgH基因定位于2号、22号和14号染色体上。 2.免疫球蛋白的功能区 免疫球蛋白多肽链内的二硫键连接形成的110个氨基酸残基组成的环状结构称为免疫球蛋白的结构域或功能区。重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大,称为可变区(V区),靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域,称为恒定区(C区)。重链和轻链的V区分别称为VH和VL。VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变,称为高变区(HVR)或互补决定区(CDR),一般CDR3变化程度更高。 3.免疫球蛋白的酶解片段 在一定条件下,免疫球蛋白分子肽链的某些部分易被蛋白酶水解为不同片段。木瓜蛋白酶水解IgG的部位是在铰链区二硫键连接的2条重链的近N端,可将Ig裂解为两个完全相同的Fab段和一个Fc段.一个Fab片段为单价,可与抗原结合但不形成凝集反应或沉淀反应,Fc段无抗原结合活性,是Ig与效应分子或细胞相互作用的部位。胃蛋白酶作用于铰链区二硫键所连接的两条重链的近C端,水解Ig后可获得一个F(ab’)2片段和一些小片段pFc’。 F(ab’)2是可同时结合两个抗原表位,故与抗原结合可发生凝集反应和沉淀反应。pFc’最终可被降解,无生物学作用。 4.免疫球蛋白的其他成分 Ig轻链和重链除上述基本结构外,某些类别的Ig还含有其他辅助成分,分别是J链和分泌片。J链的主要功能是将单体Ig分子连接为多聚体。2个IgA单体由J链相互连接形成二聚体,5个IgM单体由二硫键相互连接,并通过二硫键与J链连接形成五聚体。IgG、IgD和IgE常为单体,无J链。分泌片又称为分泌成分,以非共价形式结合于IgA二聚体上,使其成为分泌型IgA(SIgA)。分泌片具有保护分泌型IgA的铰链区免受蛋白水解酶降解的作用,并介导IgA二聚体从黏膜下通过黏膜等细胞到黏膜表面的转运。 二、免疫球蛋白的类型 1.免疫球蛋白的同种型:类、亚类、型和亚型 同种型:存在于同种抗体分子中的抗原表位称为同种型。 类:Ig重链C区所含抗原表位不同,据此可将重链分为γ、α、μ、δ、ε链5种,与此对应的Ig分为5类,即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。 亚类:同一类免疫球蛋白其重链的抗原性及二硫键数目和位置不同,据此可将Ig又可分为亚类。IgG有IgG1~IgG4四个亚类;IgA有IgA1和IgA2两个亚类;IgM有IgM1和IgM2两个亚类;IgD和IgE尚未发现亚类。 型:根据Ig轻链C区所含抗原表位的不同,可将Ig轻链分为2种:λ和κ,与此对应的免疫球蛋白分为λ和κ两型。 亚型:同一型免疫球蛋白中,根据其轻链C区N端氨基酸排列的差异,又可分为不同的亚型。 2.免疫球蛋白的同种异型 同一种属但不同个体来源的抗体分子也具有免疫原性的不同,也可刺激机体产生特异性免疫应答。这种存在于同种但不同个体中的免疫原性,称为同种异型。 3.免疫球蛋白的独特型、抗独特型、独特型网络 即使是同一种属、同一个体来源的抗体分子,主要由于其CDR区的氨基酸序列的不同,可显示不同的免疫原性,称为独特型。独特型表位在异种、同种异体甚至同一个体内均可刺激产生相应抗体,即抗独特型抗体。某些抗独特型抗体可作为一种负反馈因素,对独特型抗体的分泌起抑制作用,然后,大量抗抗体的产生,又可以诱发出抗抗独特型抗体。如此反复,构成独特型网络,从而发挥免疫调节作用。