董玉君
主任医师 副教授
科主任
血液科王文生
主任医师
3.8
血液科任汉云
主任医师 教授
3.7
血液科马明信
主任医师 教授
3.6
血液科虞积仁
主任医师 教授
3.6
血液科王颖
主任医师 副教授
3.5
血液科邱志祥
主任医师
3.5
血液科岑溪南
主任医师 教授
3.5
血液科王茫桔
主任医师
3.5
血液科李渊
主任医师 副教授
3.5
欧晋平
主任医师 副教授
3.5
血液科尹玥
副主任医师
3.4
血液科刘微
副主任医师
3.3
血液科王清云
副主任医师
3.3
血液科王莉红
副主任医师
3.3
血液科梁赜隐
副主任医师
3.3
血液科王冰洁
副主任医师
3.3
血液科王倩
主治医师
3.2
血液科许蔚林
主治医师
3.2
血液科孙玉华
主治医师
3.2
王清雅
3.2
血液科沈叶
3.2
【概述】MYH9(非肌性肌球蛋白重链9)相关疾病(MYH9-RD)是一组常染色体显性遗传性疾病,所有患者均以“血小板巨大、血小板减少及Dohle体样中性粒细胞包涵体为特征[1]。随着时间推移,大多数患者会出现非先天性的血液系统外表现,如感音神经性听力受损、早老性白内障和肾病,往往进展为终末期肾病和慢性肝损伤[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突变引起的,MYH9基因位于染色体22q12.3-13.1上,由41个编码外显子组成,这些外显子编码非肌性肌球蛋白重链IIA(NMMHC-IIA)[4-6],这是一种参与胞质分裂、吞噬作用、细胞迁移和细胞形状维持的细胞骨架收缩蛋白[2,7–9]。MYH9基因突变可影响造血系统以外的其他器官系统,尤其是内耳、晶状体和肾脏的足细胞。在2000年发现致病基因MYH9[6]之前,根据不同临床表现组合,MYH9-RD患者被诊断为May-Hegglin异常、Sebastian综合征、Epstein综合征或Fechtner综合征[6,10,11]。这四种综合征不是不同的疾病实体,自2003年始被认为是一种单一疾病统称为MYH9-RD[1]。MYH9-RD一词涵盖了所有具有MYH9基因致病性变异的个体,这些个体呈现出典型的先天性血液学特征即巨血小板减少症和中性粒细胞中MYH9蛋白的聚集(Dohle体样包涵体),并可能在生命过程中出现该病的一种或多种血液外表现。MYH9-RD被认为是一种罕见病,但又是遗传性血小板减少症中最常见的一种类型,MYH9-RD已在世界范围内得到诊断,没有证据表明不同人群的患病率存在差异。既往认为该病发病率约为1/100000,意大利MYH9-RD登记处的一项研究显示患病率至少为3.75:1,000,000。由于轻症患者通常偶然被发现,而重症患者常被误诊为其他疾病,因此预计实际患病率会更高(1/20000~25000),其中新发突变约占30%[1213]。Rabbolini等[14]报道NGS确诊的17例MYH9RD患者有16例误诊,其中6例被误诊为ITP。北京儿童医院报道的一组病例中新发突变多见(5/7),缺乏阳性家族史,骨髓细胞形态学与ITP相似,该组患儿年龄偏小,因此非血液系统并发症检出率低,早期仅表现为血小板减少,与ITP难鉴别。7例患儿均存在误诊误治,1例患儿甚至因免疫治疗无效行脾栓塞术。该病由于血小板体积巨大,MPV超出检测上限,血细胞分析仪难以识别,误认为其他细胞致使机测血小板计数减少及MPV测不出,但通过人工显微镜下目测发现血小板实际值减少并不明显,出血表现多轻微,故在临床工作中亟需提高对该病的识别,避免不当甚至错误的治疗。[15]【临床表现】MYH9-RD的临床特征包括出生时即出现的血液学特征,即巨大血小板(超过40%的血小板直径>3.9μm)、血小板减少症(血小板计数<150×109/L),以及MYH9蛋白在中性粒细胞胞浆中聚集而形成的包涵体。大多数患者在其一生中会出现一种或多种血液系统外表现,包括感觉神经性听力受损、肾脏疾病(最初表现为肾小球肾病)、早老性白内障及肝酶升高。[16.17]1.血液系统表现:所有MYH9-RD患者从出生起就存在巨大血小板。“血小板减少”可以从轻微到严重。血小板计数通常保持稳定。少数患者血小板计数处于正常范围下限,巨大血小板和中性粒细胞MYH9蛋白包涵体是这些患者的唯一表现。自发性出血倾向是否存在和严重程度与血小板减少的程度相关。大多数患者无自发性出血或只是容易“瘀青”,只有在外伤、手术及有创操作后才有明显出血风险。大约30%的MYH9-RD患者有自发性皮肤黏膜出血,主要是月经过多、鼻出血和牙龈出血。危及生命的出血很少见。2.血液系统外表现:一项研究显示约有50%的患者存在感音神经性听力受损,平均发病年龄为31岁。并且随着时间的推移,预计大多数患者都会发生感音神经性听力受损[16]。从10岁到60岁,听力受损的发病率是均匀分布的。在出现听力受损的患者中,36%在20岁之前出现,33%在20至40岁之间出现,31%在40岁后出现。听力受损通常是双侧的。诊断后,尽管少数患者听力受损程度保持稳定,但多数患者听力受损程度通常会随着时间推移而进展。早发性听力受损通常进展得更快,并可导致重度耳聋[19]。听力受损影响日常生活的比例高达90%[16]。肾小球肾病可表现为蛋白尿和镜下血尿。然而,在MYH9-RD中,血尿也可能由血小板减少而非肾小球病变引起,因此,蛋白尿是肾小球受累的更可靠证据。肾小球肾病的平均发病年龄为27岁,72%的患者在35岁之前被诊断。大多数患者的肾损伤将进展为终末期肾病(ESRD),进展为ESRD的总体年发生率为6.79%。中位随访36个月后,64%发展为慢性肾病,43%发展为ESRD[16]。在某些情况下,肾损伤也可能发生较晚或进展较慢。白内障的平均发病年龄为37岁,但也有先天性白内障的报道。大多数患者的白内障是双侧的且随着时间的推移而进展。肝酶水平升高:升高的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)通常随时间保持稳定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何进展为肝衰竭的报告[18,20]。3.基因型与临床表型的关系:与存在MYH9尾部结构域致病变异的患者相比,具有MYH9头部结构域致病变异的患者常存在更严重的血小板减少症。发生肾损伤、听力受损以及白内障的风险取决于特定的MYH9致病性变异[16]。迄今为止,尚未发现与“肝酶升高”显着相关的基因型[18]。(1)MYH9蛋白的精氨酸残基702密码子中的致病变异(位于头部结构域的短功能SH1螺旋中)与最严重的表型相关。具有Arg702替换的患者会出现严重的血小板减少症(血小板计数通常<50×109/L),并且预计所有患者都会在40岁之前发生肾病和严重的听力受损。此外,这些患者的肾病通常会迅速进展为ESRD。(2)随着时间推移,p.Asp1424His替换的患者发生血液外表现呈中高风险。预计所有这类患者均会在60岁之前出现听力受损,大多数患者在60岁之前发生肾病,白内障风险高于其他基因型患者。(3)编码SH3样基序与头部结构域上部50-kd子结构域之间连接残基的致病变异或导致精氨酸残基1165替换的变异与听力受损的高风险相关(预计所有患者均会在60岁之前发生听力受损),但肾病和白内障的风险较低。(4)p.Asp1424Asn与p.Glu1841Lys替换,以及导致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改变的无义或移码致病突变,与随着时间推移发生临床表现的低风险相关。因此,巨血小板减少症通常是这类患者终生唯一与临床相关的疾病特征[16]。4.外显率:对于以下先天性特征,外显率是完全的。这些特征包括(1)伴有巨血小板的大血小板增多症,(2)中性粒细胞中MYH9蛋白聚集体(包涵体),(3)除极少数患者血小板计数刚好高于临界值(150×109/L)以外,绝大多数患者存在血小板减少症。但感觉神经性耳聋、肾小球肾病、早老性白内障和肝酶升高的发病和严重程度不同。5.术语演变:过去,MYH9-RD曾被称为Epstein综合征、Fechtner综合征、May-Hegglin异常、Sebastian综合征(Sebastian血小板综合征)和常染色体显性耳聋17(DFNA17)。前四种表型均以血小板减少症伴巨血小板为特征,根据血涂片中性粒细胞中Döhle样小体的存在以及MYH9-RD其他表现的不同组合进行分类(见表2)。DFNA17最初被认为源自单一NM_002473.5:c.2114G>A(p.Arg705His)致病性变异导致的感觉神经性听力受损[26]。然而,随后的研究发现,“p.Arg705His替代”杂合子患者也可出现MYH9-RD的其他典型表现[27,28]。【实验室检查】1.血小板异常血小板减少:血小板计数<150×109/L大血小板增多:出生时即出现大血小板增多是MYH9-RD的标志,是重要的提示信息。据报道,125名MYH9-RD患者的平均血小板直径为4.5μm(95%置信区间,4.2-4.8μm),而55名健康对照者的平均血小板直径为2.6μm(95%置信区间,2.4-2.7)[21]。在MYH9-RD患者的血涂片检查中,总能出现巨大血小板(即比红细胞大的血小板)。此外,平均血小板直径>3.7μm和/或>40%的血小板直径大于3.9μm(相当于红细胞直径的一半)在MYH9-RD与其他血小板减少症的鉴别方面具有很好的敏感性与特异性[21]。需要注意的是“血细胞分析仪”无法识别MYH9-RD患者的最大血小板,因此低估了血小板计数和大小。MYH9致病性变异通常与血小板功能缺陷无关,因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒细胞异常Dohle样小体:MYH9-RD患者的外周血涂片经常规染色后在显微镜下可观察到中性粒细胞胞浆中“模糊的”、略嗜碱性的包涵体(类似于感染患者的Dohle小体,系异常MYH9蛋白的聚集体,而正常MYH9蛋白在中性粒细胞胞浆中是均匀分布的)。需要注意的是,只能在42%-84%的MYH9-RD患者中发现Dohle样小体,因其可能非常模糊或微小[22,1,17]。在MYH9-RD患者免疫荧光染色的外周血涂片中可以观察到中性粒细胞胞浆中存在MYH9蛋白的典型聚集体(即Dohle样小体)。这种包涵体在患者出生时及整个生命周期都存在,可以在所有MYH9-RD患者中检测到。因此,中性粒细胞胞浆的“免疫荧光染色”已被确定为MYH9-RD的诊断试验,其特异性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高,偶见血清γ-谷氨酰转肽酶升高。4.基因检测(1)单基因检测:首先进行MYH9的序列分析以检测小的基因内缺失/插入、错义、无义以及剪接点突变。需要注意的是,由于测序方法的局限性,可能无法检测到单外显子、多外显子以及全基因缺失或重复。因此,如果没有检测到变异,下一步应进行“靶向的”基因缺失及重复分析,以检测外显子和全基因缺失或重复。(2)包含MYH9以及其他与鉴别诊断相关的多基因组合检测:最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传病因,同时能限定性识别意义不确定的变异以及无法解释的临床表型所涉及的基因致病变异。(3)基因组检测不需要临床医生确定可能涉及的基因。最常应用全外显子组测序,有时也可以应用全基因组测序。【诊断】对具有“提示性”临床表现及实验室特征的患者进行分子遗传学检测鉴定出MYH9基因存在杂合性致病变异即可诊断。值得注意的是,如果发现意义未明的杂合性MYH9基因变异并不能确定或排除诊断。在这种情况下,通过对血涂片进行免疫荧光染色寻找中性粒细胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集体(包涵体)是评估变异致病性的有用工具[25]。分子遗传学检测方法包括基因靶向检测(单基因检测和多基因组检测)和全基因组检测(外显子组测序和基因组测序)的组合,具体如何选择取决于临床表型。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因,而基因组检测则不然。具有“提示性特征”的患者可以应用基因靶向检测进行诊断,反之可应用基因组检测进行诊断。【鉴别诊断】MYH9-RD的鉴别诊断包括获得性和其他遗传性血小板减少症以及胶原蛋白IV相关肾病。1.获得性血小板减少症主要应与特发性(自身免疫性)血小板减少性紫癜(ITP)鉴别。作为最常见的获得性血小板减少症,ITP与MYH9-RD的鉴别具有挑战性,MYH9-RD经常被误诊为ITP。误诊常会导致错误的治疗(如应用免疫抑制剂和脾切除术),不仅对MYH9-RD无效,且可能有害。来自意大利MYH9-RD登记处的资料显示,大约60%的MYH9-RD病例曾被诊断为ITP,30%接受了不适当的治疗,包括脾切除术[17]。如果家族史缺乏或不明确,可以通过显微镜下检测外周血涂片来鉴别[21]:MYH9-RD患者的血小板明显大于ITP患者,以平均血小板直径>3.7µm区分MYH9-RD和ITP,敏感性为86%,特异性为87%。另外,“超过40%的血小板>3.9µm(大约是红细胞直径的一半)”用以区分MYH9-RD与ITP,其敏感性和特异性分别是85%与87%。通过免疫荧光染色检测中性粒细胞中的MYH9蛋白也可用于鉴别。分子遗传学检测可确定MYH9-RD的诊断。2.其他遗传性血小板减少症3.遗传性肾炎Alport综合征的肾脏受累范围从孤立的非进行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性肾病和终末期肾病为特征的进行性肾病。患者通常存在感音神经性听力受损和特征性眼部异常。极少数患者伴有主动脉疾病或弥漫性平滑肌瘤病。Alport综合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性变异导致的,遗传方式为X连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。当肾病与“巨血小板减少症”同时存在时,强烈提示MYH9-RD。【治疗】建议由相关学科专家进行多学科管理,包括具有止血专业知识的血液科医生以及肾脏科医生、耳鼻喉科医生和眼科医生等。1.血小板减少和/或出血倾向(1)局部止血措施是大多数皮肤黏膜出血的一线治疗,通常足以控制轻度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或内窥镜烧灼出血部位以治疗鼻出血;通过缝合外伤或手术伤口止血;用浸有氨甲环酸的纱布加压贴敷,以治疗浅表创面出血;应用氨甲环酸的漱口水治疗牙龈出血等。(2)血小板输注:可暂时提高血小板计数,并可有效止血。然而,血小板输注也存在输血反应、感染性疾病传播以及同种异体免疫导致血小板输注无效等缺点。因此,血小板输注应仅限于治疗无法以其他方式控制的活动性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板输注也可作为预防措施,为手术和分娩等“止血挑战”做准备。(3)艾曲泊帕(Eltrombopag)是一种口服血小板生成素(TPO)受体激动剂,而血小板生成素是一种刺激血小板生成的天然激素。两项前瞻性II期临床试验表明,应用艾曲泊帕3~6周可使大多数MYH9-RD患者的血小板计数有效提高从而减少或消除出血倾向。第一项研究显示11/12名患者对该药有反应[32]。最近的一项研究显示所有9名患者都对艾曲泊帕有反应[33]。两项研究均显示患者对治疗的耐受性良好。最近一项来自单中心的回顾性病例系列报道了MYH9-RD伴严重血小板减少症的高出血风险患者的11次连续手术,应用艾曲泊帕进行术前准备。在其中的10次手术中,无出血增多或其他并发症发生,亦未输注血小板[34]。因此认为在MYH9-RD患者中短期应用艾曲泊帕,以暂时增加血小板计数,为择期手术或其他侵入性手术做准备是可行的。(4)抗纤溶药物:如氨甲环酸或ε-氨基己酸,可以用于治疗轻至中度皮肤黏膜出血[3]。抗纤溶药物也被经验性地用于手术或其他“止血挑战”前,尤其是低出血风险手术[35]。(5)去氨加压素(1-deamino-8-D-argininevasopressin;DDAVP):可使MYH9-RD患者的出血时间缩短[36]。也有报道在应用DDAVP进行预防后成功进行了手术[37]。然而,目前仍然缺乏针对MYH9-RD的相关临床研究。(6)口服避孕药:通常可有效预防及控制月经过多。但需要关注应用含雌激素的口服避孕药相关的血栓风险。(7)定期的牙齿护理和良好的口腔卫生对于预防牙龈出血至关重要。2.感音神经性听力受损(1)助听器可用于临床上有明显听力受损的患者。(2)人工耳蜗植入:对10名患者的回顾性分析以及一些病例报告显示,对于大多数重度耳聋的MYH9-RD患者,人工耳蜗植入可有效恢复听力功能[37,17]。3.肾病(1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。一些回顾性观察显示,在MYH9-RD患者肾病早期给予ACEI和/或ARB可能会减少尿蛋白[38,39],进而延缓肾损害的进展。(2)肾脏替代疗法(透析和肾移植):是进展为终末期肾病的MYH9-RD患者的唯一治疗方法。4.白内障有指征时可进行白内障手术。【典型病例】患儿,男,5岁,主因“血小板减少1月”人院。患儿1月前因“发热半天”行血常规检查偶然发现血小板计数减少,为49×109/L,白细胞和血红蛋白正常。在外院诊断“特发性血小板减少性紫癜”,给予丙种球蛋白2g/kg×2天、泼尼松lmg/kg×2周治疗,无效。平时无出血倾向。入院查体:全身皮肤黏膜无出血点、瘀斑,心肺腹和神经系统查体无异常发现。患儿父,39岁,20年前曾因“上消化道大出血并发出血性休克”而急诊住当地医院,既往无消化道溃疡和肝病史,住院检查首次发现血小板减少,同时发现左眼视网膜色素变性,曾做骨髓穿刺检查报告血小板体积大(具体不祥),药物治疗无效(用药不详)。后曾经至天津某医院就诊,诊断为“巨大血小板综合征”。近20年血小板在20×109/L左右,但无皮肤出血点、瘀斑、鼻衄和齿龈出血等。2年前外伤后,双眼视网膜色素变性。听力正常。患儿父有4个姐姐和1个弟弟,曾经查血小板计数均正常。患儿祖母健在,曾经查血小板计数正常。患儿祖父30余年前死于外伤后的颅内出血,血小板计数不详。患儿的家系图见图l。否认肾功能衰竭、耳聋和白内障家族史。患儿母亲家系中无同类疾病。患儿机测外周血白细胞计数为9.06×109/L,血红蛋白140g/L,血小板47×109/L,平均血小板体积无法测出。人工血小板计数50×109/L。外周血涂片:(1)白细胞分类未见异常。(2)中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体,包涵体特征为:蓝色,形状呈梭形、小棒形、椭圆形或不规则形,每个细胞内可有l~3个,分布在胞浆边缘或胞浆内(图3)。(3)血小板散在易见,大小不等,部分血小板个体偏大,直径约6μm(正常血小板直径2—4μm),大血小板占31%(图3)。骨髓细胞形态学检查:增生明显活跃,粒系共占56%,部分中性晚幼粒细胞及以下各阶段均可见蓝色包涵体,红系和淋巴系未见异常,巨核细胞数量增多,可见核浆发育不平衡现象,部分成熟巨核细胞产生巨大畸形血小板。尿常规,凝血功能和肝、肾功能均正常。血小板膜糖蛋白分析:GPIb66.5%(参考值95.1%一97.5%),GPIIb71.8%(参考值95.5%一97.3%),GPIIIa72.0%(参考值95.1%一97.5%),GPIx71.0%(参考值95.5%一98.3%)。胸部和双侧尺桡骨正位X线摄片未见异常。电测听正常。左、右眼视力均为1.0,眼底检查未见异常。透射电镜检查:见多量红细胞、体积较大的血小板、少量淋巴细胞及中性粒细胞。中性粒细胞内有较多颗粒,在细胞浆周边及细胞核周围见界限清楚的、无单位膜包绕的小体,其内为排列不规则的微丝及散在的核糖体,未见其他细胞器(图4)。扫描电镜检查:见多量红细胞、体积较大的血小板及少量淋巴细胞(图5)。患儿父的外周血涂片检查:白细胞分类未见异常,大部分中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体,血小板大小不等,大部分血小板个体偏大,直径约5—6μm。左、右眼视力均为0.1,晶体密度大,双眼底视网膜可见骨细胞沉积,考虑双视网膜色素变性。尿常规:尿蛋白微量,隐血微量,镜检未见异常。肝、肾功能检查未见异常。粗测听力未见异常。血小板膜糖蛋白分析:GPIb68.4%,GPIIb71.2%,GPIIIa73.2%,GPIX72.1%。患儿及其父母的基因分析结果:扩增患者MHY9cDNA,其中一个片段DNA经测序显示存在杂合的C>T的碱基转换,该碱基转换位于基因组DNA第40外显子序列内(图6A)。进而扩增患者MHY9基因的第40外显子,经DNA测序发现第40外显子第5797位碱基c转换为T(g.5797c>T,图6B),且呈杂合状态,与cDNA测序结果一致,该碱基转换使第1933位密码子由CGA转为TGA,编码的氨基酸由精氨酸转变为终止密码子。经DNA测序发现,患者父亲第40外显子发生了同样改变,也呈杂合状态(图6C),而其母亲第40外显子序列正常(图6D)。患儿诊断:MHY9相关疾病。【参考文献】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychaininhumanleukocytes:isolationof5′cDNAclones,characterizationoftheprotein,chromosomallocalization,andupregulationduringmyeloiddifferentiation.Blood.1991;78(7):1826–33.5.KunishimaS,KojimaT,TanakaT,KamiyaT,OzawaK,NakamuraY,etal.MappingofageneforMay–Hegglinanomalytochromosome22q.HumGenet.1999;105(5):379–83.6.SeriM,CusanoR,GangarossaS,CaridiG,BordoD,LoNigroC,etal.MutationinMYH9resultintheMay–Hegglin,anomalyandFechtnerandSebastiansyndromes.TheMay-Hegglin/FechtnerSyndromeConsortium.NatGenet.2000;26(1):103–57.HodgeT,CopeMJ.Amyosinfamilytree.JCellSci.2000;113(19):3353–4.8.AlthausK,GreinacherA.MYH-9relatedplateletdisorders:strategiesformanagementanddiagnosis.TransfusMedHemother.2010;37(5):260–7.9.Vicente-ManzanaresM,MaX,AdelsteinRS,HorwitzAR.NonmusclemyosinIItakescentrestageincelladhesionandmigration.NatRevMolCellBiol.2009;10(11):778–9010..HeathKE,Campos-BarrosA,TorenA,Rozenfeld-GranotG,CarlssonLE,SavigeJ,etal.NonmusclemyosinheavychainIIAmutationsdefneaspectrumofautosomaldominantmacrothrombocytopenias:May–HegglinanomalyandFechtner,Sebastian,Epstein,andAlport-Likesyndromes.AmJHumGenet.2001;69(5):1033–45.11.SeriM,SavinoM,BordoD,CusanoR,RoccaB,MeloniI,etal.Epsteinsyndrome:anotherrenaldisorderwithmutationsinthenonmusclemyosinheavychain9gene.HumGenet.2002;110(2):182–6.12.D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Castleman病(Castleman’s disease,简称:CD),是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低,诊断困难,缺乏有效治疗手段,预后不佳。2018年,Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。7月26日下午,卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第二场castleman病(CD)患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《卡斯特曼诊治知识知多少》主讲人介绍:(本部分直播视频内容,见文末)本次直播中,专家对患者提出的问题作出一一解答,以下为直播答疑部分文字片段(下)一、Castleman病的常见症状及疑问解答透明血管型的CD比浆细胞跟混合细胞CD病情轻很多吗?数据显示Castleman病临床病例中UCD患者占47%~81%,而UCD病理最常见病理类型是HV(透明血管型)型,约占到76%~91%,所以就临床数据来看,透明血管型主要在UCD中出现,因此一般情况下,可以理解为透明血管型Castleman病的病情比较轻;而多中心型Castleman病理最常见病理类型是PC(浆细胞型)型,这一型往往症状比较重,治疗难度大,预后差,所以可以认为病情比较重。而Mix型在单中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但临床确实有一些UCD合并PNP和BO,这些UCD反而是预后最差的类型。因此根据病理分型结果判断病情严重程度,是一种经验性的大致预测,并不能绝对判断病情轻重程度,具体还是以医生给出的判断为准。卡斯特曼病会不会传染?HHV-8病毒(人类疱疹病毒8型)Castleman病常合并HIV感染,这两种病毒是具有传染性的。除此之外,其他的Castleman病是一种淋巴组织增生性疾病,本身不具备传染性,不会传染给周围人。国内HHV-8阳性Castleman病相对少见。二、Castleman病的治疗用药和注意事项司妥昔单抗怎么使用?司妥昔单抗是一种抗IL-6的人-鼠嵌合单克隆抗体,该抗体能阻断Castleman病的主要致病因子--IL-6与可溶性及膜结合IL-6受体(IL-6R)的结合,起到缓解iMCD的常见症状的作用。相较于IL-6受体单抗,司妥昔单抗靶点亲和力高,不易被IL-6R竞争。2018年CD疾病协作网络(CDCN)iMCD治疗国际推荐共识指出对于重型Castleman患者,推荐使用司妥昔单抗或托珠单抗作为一线治疗药物;随后多项指南和专家共识推荐司妥昔单抗治疗MCD。1. 使用方法及注意事项:说明书适应症:主要适用于人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性和人类疱疹病毒8(HHV-8)阴性的多中心卡斯特曼病(MCD)成年患者。目前在全世界 40 余个国家获得批准用于治疗特发性多中心型Castleman病,在我国也已获得国家药品监督管理局(NMPA)的快速通道批准资格,符合临床急需境外新药的审评审批工作程序。说明书推荐用法用量:推荐剂量为11 mg/kg,每3周一次静脉输注,每次输注时间大于1小时,直至治疗失败。2. 看法目前研究认为司妥昔单抗治疗特发性多中心型Castleman病优势显著,具有以下综合优势:临床疗效佳:18周持续肿瘤和症状缓解率为34%;实验室各项指标快速恢复正常:用药1疗程后平均CRP降至正常水平有助于减轻患者疲劳症状,能改善患者生理/心理健康状态;生存率高:6年疾病控制率高达70%,生存率100%;安全性高:安全性与安慰剂相当。得了CD可以结婚生子吗?男女患者有区别吗?Castleman病的临床病例数据分析显示,此病在男女中的发病率为1:1.01,发病率基本没有差别。Castleman病患者能否结婚生子的问题要具体情况具体分析。大部分单中心型Castleman病症状较轻,无合并症时易治愈,且不易复发,预后良好,这部分患者无论男女,一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者则还要根据具体的细分类型加以判断。HHV-8病毒阳性和HIV病毒阳性的Castleman病患者,有一定风险将病毒传给配偶和子女,生育前应充分咨询专业医师;对于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者,结婚不受影响,生育前应充分评估疾病状态,如曾接受化疗,应考虑化疗药对生殖细胞的影响,咨询专业人士,并进行相应评估后,方可生育。参考文献:[1]贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床.2019(46):541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W,D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]张路,李剑.Castleman病发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2016, 38(01):118-121.[6]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700.
问:什么是ITP(原发免疫性血小板减少症)?答:ITP的中文名字是原发免疫性血小板减少症,是一种出血性疾病,意味着患有 ITP 的人比正常人更容易出血。ITP会导致血小板减少。 血小板是存在于血液中的细胞,具有止血功能。 ITP 患者的血小板之所以比正常人少,是因为他们的免疫系统会破坏他们自身的血小板。 免疫系统是人体的防御系统,具有抵御外来病原体如细菌、病毒侵入的作用,同时也有识别并清除自身“变坏”的细胞(恶性肿瘤细胞)的作用。如果免疫系统出了问题,把自身的血小板当作“敌人”破坏并清除,就可以引发ITP。成人和儿童均可患 ITP。 儿童的ITP 常因感染而诱发。问:ITP的症状是什么?答:一些 ITP 患者没有症状。当血小板减少到一定程度,ITP患者就会出现症状。如容易出血,可以表现为鼻出血、口腔血疱等粘膜出血。也可以出现皮肤出血点、紫癜(介于出血点和瘀斑大小之间)以及瘀斑等皮肤出血的表现。ITP 的女性患者可出现月经过多。当血小板严重减少时可能会出现更严重的出血,如内脏出血甚至脑出血而危及生命。问:能否通过哪项检查确诊ITP?答:“能也不能”。有一种检测血液中血小板数量的检查,称为“血小板计数”。通常作为“血常规”检测的一部分。如果您的血小板计数减低,可能是由于ITP 所致,但也可能是其他原因所致。没有任何一种检测可以确定血小板计数减低是由于 ITP 还是别的原因。如果血常规检查显示一个人的血小板计数减低,医生会询问症状、进行体格检查并进行一系列血液检查。主要是为了帮助确定血小板计数减低是否由其他原因导致。医生有时会建议进行“骨髓穿刺”检查。骨髓是所有血细胞的制造场所包括血小板。“骨髓穿刺”是使用穿刺针从一侧髂骨抽取少量骨髓标本的过程。然后将骨髓标本在显微镜下进行检查。如果通过一系列检查找不到导致血小板计数减低的其他原因,通常会认为患者患有ITP。问:ITP如何治疗?答:ITP 的治疗取决于患者的年龄、症状和血小板计数减低的程度。对于大多数患有ITP的儿童来说,ITP 会在 6 个月内自行缓解。但医生会密切追踪随访他们,以确保当ITP进展,血小板计数减低得非常严重或存在出血表现时,能得到及时治疗。血小板计数极低或存在出血表现的成年人大多需要治疗。原则上血小板计数在30×109/L以上且无明显出血表现时,通常不需要治疗。需要治疗时,首选糖皮质激素(俗称“激素”)治疗。“激素”会阻止身体的免疫系统破坏血小板。但“激素”本身也存在很多副作用,医生会与您讨论“激素”可能产生的副作用。对于需要快速提升血小板计数的人,可以使用一种称为静脉注射免疫球蛋白(或“IVIG”)的药物。这种药物可以通过阻止体内吞噬细胞(巨噬细胞)吞噬血小板而减少对血小板的破坏。如果 ITP 没有好转,医生会应用其他治疗方法。 包括:●脾脏切除术——脾脏是人体免疫系统中的一个器官,有助于保护身体免受感染,由于ITP患者的血小板大多是在脾脏破坏的,因此切除脾脏会减少血小板的破坏。●其他阻止免疫系统破坏血小板的药物,如利妥昔单抗、环孢素等。●可以帮助身体制造更多血小板的药物如重组人血小板生成素、TPO受体激动剂(艾曲泊帕等)。如果这些治疗仍然不起作用,还可以选择其他治疗。问:ITP患者还需要注意什么?答:●避免某些运动或活动——对儿童来说,限制他们的身体活动并且不参加某些运动,尤其是接触性运动,这一点非常重要。 因为孩子可能会意外受伤。 如果血小板计数非常低的人受伤,可能会严重出血。 医生会告诉您孩子应该避免哪些活动和运动。 成人ITP患者也需要适当限制活动和运动。 当 ITP缓解时,可以恢复进行平时的活动和运动。●避免服用某些药物——一些药物,如阿司匹林和被称为非甾体抗炎药(或“NSAIDs”)的药物,会影响血小板功能。应该避免使用。
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