天等县人民医院

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版） 慢性乙型肝炎的预防 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版）， 并于2010 年第一次修订。近5 年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别，推荐等级分为1 和2 级别（表1，根据GRADE 分级修订） 点击查看 一、术语 慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性6 个月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg *阳性慢性乙型肝炎和HBeAg* 阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)** —血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 阳性，HBeAg阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBVDNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。 肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。 HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。 HBeAg 逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。 组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2 分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir 评分，纤维化评分降低≥1 分。 完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。 临床治愈(Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度＜2 log10IU/mL。 应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)－依从性良好的患者，治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。 病毒学应答(virological response)—治疗过程中，血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT 升高。 病毒学复发(Viral relapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 临床复发(Clinical relapse)－病毒学复发并且ALT＞2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。 持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)－停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。 耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)。 二、流行病学和预防 流行病学 HBV 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明显减少，以及感染HBV 人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。 2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。2014 年全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。 HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播。 预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。 乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳。 HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素。HBV DNA 水平较高（>106 U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗－妊娠相关情况处理”。 对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs2 000 IU/mL，ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低(非) 复制期：血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 水平低或检测不到（20 000 IU/mL)，ALT 持续或反复异常，成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。也可再次出现HBeAg 阳转。 并非所有HBV 感染者都经过以上4 个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。 自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%～15%。年龄小于40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高。HBeAg 血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg 清除32。有研究显示，HBsAg 消失10 年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg 消失时患者超过50 岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时大于40 岁、ALT 持续升高），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及环境（酒精和肥胖）。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5 年生存率为14%～35%。 非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC 年发生率为3%～6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平（?2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险。 发病机制 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV 感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV 可通过自身HBeAg、HBx 等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC 存在成熟障碍，pDc 产生IFN-a 的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。 HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因表达和复制51。慢性感染时，HBV 特异性T 细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持续复制。 五、实验室检查 （一）HBV 血清学检测 HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc 抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后 。为了解有无HBV与HDV 同时或重叠感染，可进行HDV 感染标志物的检测。 （二）HBV DNA、基因型和变异检测 HBV DNA 定量检测：主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitative PCR)法。 HBV 基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有： 基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法； 基因序列测定法； 线性探针反向杂交法。 （三）生物化学检查 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。 血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的分离现象。 血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（2，预示患者已经发生肝硬化。APRI 计算公式为[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L) 。 FIB-4 指数：基于ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄x AST）÷（血小板x ALT 的平方根）。 瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（transient elastography，TE）作为一种较为成熟的无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能。 瞬时弹性成像的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值（LSM）≥17.5kPa诊断肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT

中华消化杂志 2014年10月第34卷第10期 本次共识意见共分为症状、诊断、治疗、难治性GERD、GERD的合并症和食管外症状六大部分共30项。以下对各部分的共识意见进行分项阐述。 1. 症状 烧心和反流是GERD最常见的典型症状。胸痛、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气等为GERD的不典型症状。 部分GERD患者并无烧心及反流的症状，可表现为胸痛、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气等不典型的症状。 GERD可伴随食管外症状，包括咳嗽、咽喉症状、哮喘和牙蚀症等。 2. 诊断 PPI试验简便、有效，可作为GERD的初步诊断方法。 PPI试验可操作性强，在临床实践中仍具有较高的意义。 食管反流监测是GERD的有效检查方法，未使用PPI者可选择单纯pH监测，若正在使用PPI者则需加阻抗监测以检测非酸反流。 对于具有反流症状的初诊患者建议其行内镜检查，内镜检查正常者不推荐进行常规食管活组织检查。 食管钡剂造影不被推荐为GERD的诊断方法。 食管测压可了解食管动力状态，用于术前评估，不能作为GERD的诊断手段。 3. 治疗 生活方式的改变，如减肥、抬高床头、戒烟等对GERD可能有效。 改变生活方式是GERD治疗的一部分，目前临床常用的改善生活方式的建议包括减轻体质量、抬高床头、戒烟/戒酒、避免睡前进食、避免食用可能诱发反流症状的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂饮食。 PPI是GERD治疗的首选药物，单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI无效可尝试换用另一种PPI。 PPI疗程至少8周。 对于合并食管裂孔疝的GERD患者以及重度食管炎。 食管裂孔疝是GERD患者单倍剂量PPI治疗失败的主要危险因素之一，使用双倍剂量PPI可能有效，但这一结果仍需大样本随机对照研究来验证。 对PPI治疗有效但需要长期服药的患者，抗反流手术是另一种治疗选择。 对于PPI治疗有效但需长期服药的患者，可以考虑外科治疗。目前最常用的抗反流手术术式是腹腔镜胃底折叠术。 内镜治疗GERD的长期有效性有待进一步证实。目前用于GERD的内镜下治疗手段主要分为射频治疗、注射或植入技术和内镜腔内胃食管成形术3类。 有研究显示长期应用PPI通过提高胃内pH值，可能促进肠道菌群增生，从而增加难辨梭状芽孢杆菌感染的概率。 PPI与抗血小板药物联用对心血管事件发生率的影响有争议。 维持治疗方法包括按需治疗和长期治疗。NERD及轻度食管炎（LA-A和LA-B级）患者可采用按需治疗。ＰＰＩ 为首选药物，抗酸剂也是可选药物。 PPI停药后症状复发、重度食管炎（LA-A和LA-B级）患者通常需要PPI长程维持治疗。 难治性GERD 难治性GERD尚无统一定义，可认为采用双倍剂量的PPI治疗8~12 周后烧心和（或）反流等症状无明显改善。 PPI治疗无效原因众多，首先需检查患者的依从性，优化PPI的使用。 事实上，引起难治性GERD的病因很多，主要包括：① 持续的酸反流（不正确的用药时间，患者的用药依从性差，病理性酸反流，PPI快代谢，高分泌状态，解剖异常如巨大食管裂孔疝等）；② 持续的胃或十二指肠非酸反流；③ 食管黏膜完整性持续被破坏；④ 对酸、弱酸和（或）气体反流的食管高敏感性。 对于难治性GERD行内镜检查可以排除其他食管和胃的疾病。 伴随合并症的处理 反流性食管炎尤其是重度食管炎（LA-C和LA-D级）患者，治疗后建议其定期进行随访。对于Barrett食管患者，建议其定期进行内镜复查。 合并食管狭窄的患者经扩张后需PPI维持治疗，以改善吞咽困难的症状及减少再次扩张的需要，但是国内暂无相关研究报道。 食管慢性溃疡性炎性反应改变可导致疤痕形成和食管狭窄，临床上尤以食管下段多见。 食管外症状 GERD为哮喘、慢性咳嗽和喉炎的可能原因，在确诊反流相关前需先排除非反流因素。不明原因的哮喘、慢性咳嗽和喉炎，若有典型的反流症状，可进行PPI试验。 慢性喉炎为喉部的持续炎性反应，常见的病因可为外源性刺激，如吸烟、饮酒，亦可为内源性刺激，如哮喘和GERD。 对于PPI治疗无效的食管外症状患者，不建议其行外科手术治疗。 本文为指南删减版，仅作个人宣教用，请勿转载。