西安市电力中心医院

腺性膀胱炎组织病理学特点与治疗方式选择的探讨中国国家电网西安电力中心医院 刘哲710032 Liuzhe001@fmmu.edu.cn摘要 腺性膀胱炎是1887年由Von Limberk首次报告以后泌尿外科领域关注最多的癌前病变。随着内窥镜与组织活检技术的普及，腺性膀胱炎已成为一种常见病。病理演化有移行上皮化生学说和胚胎组织残留学说。因为腺性膀胱炎具有太多的癌性转归特点，目前治疗主流思维还是坚持腔镜手术主动干预，并且术后采用化疗药物灌注膀胱，对腺性膀胱炎能起到积极、有效的治疗作用。良好的选择手术方式，也是治疗特别需要注意的要点。 关键词 腺性膀胱炎 组织胚胎学 病理学 腺性膀胱炎是1887年由Von Limberk[1]首次报告以后泌尿外科领域关注最多的癌前病变。随着内窥镜与组织活检技术的普及，腺性膀胱炎已成为一种常见病。因为腺性膀胱炎具有太多的癌性转归特点，良好的选择手术方式，也是治疗特别需要注意的要点。1 临床症状与表现1.1 临床诊断 腺性膀胱炎的临床表现是与疾病的病理变化过程相联系的，腺性膀胱炎的临床症状主要还是膀胱刺激征和血尿，9.7%可出现排尿困难[2]，出现下尿路梗阻症状很少。临床初步检查，主要是尿常规，很重要的一点是尿常规中RBC阳性，WBC未见或极少，尿培养阴性。确诊性的深入检查，是膀胱镜活检、B超尿流动力学、尿流率检查 。其中，活检范围、深度是很重要的也是最关键的指标。并不能仅仅依据膀胱镜可见的新生物，因为腺性膀胱炎是多中心并具有发散性的特点，大量以突变基因可能存在于粘膜下还未形成新生物。多点取活检是重要原则。腺性膀胱炎形成的盆腔顽固性疼痛，是因为炎性因子形成的分泌物，进而导致神经粘连、神经水肿、微循环障碍而导致前列环素、5-羟色胺的过度产生，对盆腔神经丛的反馈刺激，即使是行膀胱全切也是不能缓解的。当病变发展至Brunn\\"s巢时，该病本身常无明显临床症状，多表现为原发病(如结石、梗阻、感染等)所引起的症状。当病变发展到囊性腺性膀胱炎时，则出现疾病自身所引起的临床症状，如血尿、耻骨上方放射痛及膀胱刺激征。所以说腺性膀胱炎本身无特异性临床表现，对于腺性膀胱炎的诊断，我们体会当病人反复出现上述症状而常规治疗难以收效时，应怀疑此病，并行尿常规、尿培养、膀胱B超及IVP检查，有时能发现膀胱占位性病变，而最后确诊仍需膀胱镜检及取活检证实。 1.2 鉴别诊断 腺性膀胱炎早期诊断困难，主要原因是腺性膀胱炎临床症状与前列腺炎、膀胱移行上皮癌极其相似，部分形成包块，并且形态学与膀胱癌无法分辨（如图）。但血尿、膀胱刺激症状出现较早。膀胱癌有以下临床特点与腺性膀胱炎鉴别：(1) 血尿伴下腹包块。(2) 膀胱镜见肿瘤基底宽广，坚硬，表面有坏死物或溃疡。(3) 血尿伴明显的膀胱刺激症状，膀胱壁弥漫增厚，膀胱镜无明显肿块，可见广泛糜烂、出血者。（4）B超及CT仅发现膀胱壁增厚。顶部及前壁浸润性膀胱肿瘤。 (5)长期膀胱结石者。与前列腺炎同时存在时，应当区分对待治疗，因为腺性膀胱炎和前列腺炎是完全不同的发病机制和治疗原则。腺性膀胱炎CT下表现Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,腺性膀胱炎膀胱镜下表现Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,2 病理性组胚演变2.1 病因学 2.1.1 移行上皮化生学说 认为在结石、慢性炎症、梗阻等情况下，粘膜上皮首先形成上皮芽，逐渐发展成移行上皮巢，即Brunn\\"s巢，Brunn\\"s巢突入基底膜，其中心细胞退化形成囊与空洞，即为囊腺性膀胱炎。囊壁表层细胞再形成柱状上皮、腺性细胞并分泌，即形成腺性膀胱炎。由于变化是一系列连续的过程，在病灶可见不同各阶段的表现共存，所以亦称囊腺性膀胱炎和腺性膀胱炎。2.1.2 胚胎组织残留学说 胚胎腺残余中肾管吸收不全，致腺体残留，好发三角区，膀胱内残留的巢状小肠上皮病变，可发生在膀胱任何部位。脐尿管残留病变源于脐尿管索，可能与脐尿管上皮增生及内覆移行上皮腺性化生有关[3]，常发生于膀胱顶部及前壁,肿瘤浸润到膀胱深层、脐、Retzius间隙及前腹壁。在胚胎发育过程中，由中胚层对内皮细胞的趋化、聚集作用，促进血管内皮细胞迁移和形成管状结构，然而管状结构的不能保持稳定性，吸引周边细胞等血管周围细胞包围、支持内皮细胞，促进血管重塑、成熟，但维持血管的完整性和调节血管功能失控时，内皮细胞的积聚以促进血管损伤后的再内皮化不能完成，形成空巢，进而形成腺性膀胱炎的后续病理过程，此学说解释合理，理论可行，但缺乏试验依据，因此并未被广泛接受。2.1.3 革兰氏阴性菌感染学说 国内有人用大量的革兰氏阴性菌灌注小鼠，切片后发现移行细胞粘膜下有空巢，提出革兰氏阴性菌感染学说，但是令人质疑的是炎性反应体现在病理切片上的极为复杂的巨大丰富表现[4]，又怎能说明是诱发了腺性膀胱炎后而形成的空巢，而不是炎性反应自身产生的空巢，试验数据并没有提供全过程的小鼠不同时期病理演化切片，也没有与腺性膀胱炎的空巢对照实验设计，因此，目前还没有太多人去接受这一理论。2.2 病理表现腺性膀胱炎是一种良性病变，但有恶变的倾向。Meliow等人[5]观察到在移行细胞癌的周围组织中能发现腺性膀胱炎的存在，且多中心的膀胱癌之间亦发现腺性膀胱炎共存。有人也观察到部分腺性膀胱炎最后转变为膀胱腺癌和移行细胞癌。近来，更有学者[6]研究P53蛋白及ras基因中的P21蛋白的表达来了解腺性膀胱炎的恶性倾向，并指出腺性膀胱炎恶变为癌是存在的。多数人赞同腺性膀胱炎是一种癌前病变。所以，我们认为在治疗肉眼已病变的组织的同时，亦要积极处理潜在的病变组织。腺性膀胱炎病理，粘膜下腺性细胞侵润Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,囊腺性膀胱炎病理，粘膜下空泡形成Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,2.2.1 组织来源及分类 腺性膀胱炎根据其组织来源被分为原发性腺性膀胱炎，脐尿管腺性膀胱炎，继发性腺性膀胱炎三种类型。继发性腺性膀胱炎是指膀胱，或邻近器官如前列腺、肠道、女性生殖器长期感染的炎性因素所致，其诊断、治疗及预后与原发腺性膀胱炎相同 。腺性膀胱炎的组织来源可能有三种：(1)胚胎腺残余：膀胱颈部三角下腺病变，好发于膀胱颈，中肾管吸收不全致腺体残留，好发三角区，膀胱内残留的巢状小肠上皮病变，可发生在膀胱任何部位。 (2)脐尿管残留：腺性膀胱炎源于脐尿管索，可能与脐尿管上皮增生及内覆移行上皮腺性化生有关，常发生于膀胱顶部及前壁，浸润到膀胱深层。 (3)膀胱移行上皮化生：由于致癌物质或慢性炎症刺激移行上皮增生形成VonBrunn巢，进一步发展成腺性膀胱炎。目前，大多数学者认为膀胱移行上皮化生是腺性膀胱炎的发病原因。2.2.2 腺性膀胱炎的病理特征腺性膀胱炎指病变区域粘膜下有腺样结构或空泡结构。由立方状、柱状及杯状细胞构成大小不等、形状不一的腺体，但腺体细胞相对孤立，比例少，无粘液性印戒细胞，可见空泡，腺体内的粘液量相差不大。而膀胱腺癌腺体细胞相对密集，比例大，数量多，密集成团，腺体内的粘液量相差颇大，偶尔肿瘤由大量的粘液性印戒细胞组成。腺性膀胱炎表现的病理类型：结节性、浸润性最常见；乳头状和乳头状浸润性次之；膀胱弥漫增厚和浸润较少见。2.3 IGF轴的生长调节诱导 生长激素(Growth Hormone, GH)是发育过程中生长调节的一种主要激素，GH通过诱导肝脏及其他靶细胞产生生长介素(somatomedins)而发挥其生物学活性。组胚形成与腺性膀胱炎应当存在诱导关系[7]。胰岛素前体在分子结构上与生长介素有高度同源性、并且可作用于胰岛素受体、因而称之为胰岛素样生长因子(Insulin-like Growth Factors，IGFs)。胰岛素样生长因子(IGFs)及其受体、结合蛋白、结合蛋白酶构成了IGF轴，在胚胎生长过程调节中起及其重要的关键作用。现已明确的IGFs包括了IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ共2种，分子量约为7 KD左右，其中含有A，B，C，D四个结构域(domains)。IGF-Ⅰ基因的全长95Kb，含有6个外显子，位于12号染色体的长臂；IGF-Ⅱ基因全长为35 Kb，含有9个外显子，位于第11号染色体短臂，与胰岛素基因相毗邻，该基因片段区是所有哺乳动物父源印迹区(Paternally Imprinted Area)，仅在父源等位基因表达。腺性膀胱炎的组胚演化过程中所需的条件，与GH作用原理非常相似，胰岛素样生长因子(IGFs)及其受体、结合蛋白、结合蛋白酶构成IGF轴可以提供腺性膀胱炎所需的蛋白转化条件，血浆中99% IGFs处于IGFBPs结合状态[8]，这种结合可以调节IGFs与IGF受体结合，从其中IGFBPs为一组与IGFs有高度亲和力的蛋白质，因而调控IGFs生物活性[9]。人类IGFBPs至少由6种蛋白质构成，这6种IGFBPs的cDNA具有高度的一致性；IGFBP蛋白酶作为长链多肽，是一组能断开IGFBPs，释放IGFBP结合的IGFs的酶蛋白分子。在重症疾病患者(如恶液质，前列腺癌晚期等)血浆中[9]可见到IGFBP-3被分解成小分子片段；这些分解IGFBPs的蛋白酶常常转化为激肽释放酶 (Kallikreins)，如前列腺特异性抗原(Prostate Specific Antigen)，神经生长因子(Neuron Growth Factor)；腺性膀胱炎与Ⅱ型IGF受体可能存在结合，同时Ⅱ型IGF受体与某些细胞因子受体有较高同源性[10]、能结合含有b-磷酸-甘露糖的配体(Mannose-b-Phosphate-Containing ligande)，如果形成IGF-Ⅱ依赖，则极易形成病理性组织病变，并且形成新生物[11]，这与腺性膀胱炎的形成机制十分相似，在胚胎形成期，RT-PCR可检测到胚胎细胞中IGF-Ⅱ，Ⅱ型IGF受体，IGFBP-2，3，4的mRNA转录；随着胎龄增大，这些转录mRNA逐渐增多，且IGF-Ⅱ与Ⅱ型IGF受体mRNA组织分布有较好一致性[12]。这一切似乎都表明腺性膀胱炎的真正成因，它很符合病理表现过程，可以得出良好的解释，但目前实验数据很少，还不足以形成理论依据。3 治疗选择3.1 治疗原则 作为膀胱癌的癌前病变，腺性膀胱炎治疗方法非常丰富。单纯用抗生素治疗已证实对此病完全无效。近年来主流治疗是膀胱镜下电灼和电切治疗，或运用各类泌尿系统激光烧灼治疗，均取得了良好的疗效。国内刘哲报道采用等离子不接触式悬浮电灼治疗，安全性更高。也有人主张用膀胱粘膜剥脱术，膀胱部分切除术，甚至病变广泛者行膀胱全切。需要强调的是，腺性膀胱炎形成的盆腔顽固性疼痛，是因为炎性因子形成的分泌物，进而导致神经粘连、神经水肿、微循环障碍而导致前列环素、5-羟色胺的过度产生，对盆腔神经丛的反馈刺激，即使是行膀胱全切也是不能缓解的。而对于一些病变限于膀胱局部的病人，因为腺性膀胱炎具有多中心性的特点，肉眼观察到的仅是其细胞增生明显的新生物，而其病理过程的不同阶段混合存在于同一处病变，电切电灼掉的组织仅是病变组织的一部分。对腺性膀胱炎采用类似膀胱癌的序贯疗法，就是先使用膀胱镜对肉眼观察到的病变组织行电灼、电切治疗，术后1周开始采用抗肿瘤药物的膀胱灌注，每周灌注药物1次共6次，每月灌注药物1次共6次，即6+6方案，为一疗程结束，之后膀胱镜复查，并密切随访。抗肿瘤药物分别采用了丝裂霉素、表阿霉素、卡介苗、羟基喜树碱、吡柔比星，病人对各药耐受良好，各药治疗效果良好，疗效令人满意。对腺性膀胱炎的治疗应采取积极的态度，以终止其恶变的可能。3.2 免疫治疗 近年来，肿瘤免疫学的研究取得了重要突破性进展，研究资料显示，手术以及辅助手段如放疗、化疗之所以能治愈部分肿瘤和癌前病变患者不是由于杀死了全部病变细胞，而是由于当肿瘤、病变细胞的负荷明显降低时，机体免疫功能恢复或激活，清除了微小的残留病灶或明显抑制了微小残留肿瘤细胞的增殖[13]，吞噬细胞也加大了功效，对化疗抵抗的肿瘤细胞仍可被免疫系统清除。3.2.1 非特异性免疫刺激剂及细胞因子治疗 包括非特异性免疫刺激剂，如卡介苗（BCG）、脂质A、海藻糖、胸腺肽、棒状杆菌（C.parvum）、细胞壁骨骼（CWS）、内毒素、左旋咪唑等。得到广泛应用，最成功的应用是膀胱灌注BCG治疗膀胱癌，多份大组病例随机分组临床试验显示肿瘤切除后采用BCG膀胱内滴注可明显提高患者的无病生存率，其疗效明显优于其他治疗，它同样适用于腺性膀胱炎。细胞因子，如IL－2、IL－4、 IL－6、IL－12、TNF－α1等，这些细胞因子具有增殖与功能活性、调节免疫细胞的激活的作用，在抗肿瘤免疫反应的诱导、效应与维持中起重要作用。抗增殖效应、上调肿瘤细胞的MHC分子表达、激活巨噬细胞、诱导细胞分化、降低原癌基因的表达等。还有其它进入临床试验的细胞因子、.细胞因子基因治疗等，由于全身应用细胞因子失效快、副作用较大、在肿瘤局部的浓度低、疗效差，已经有很多研究将细胞因子基因经不同载体导入体内，以使其在病变组织局部缓慢释放，从而增加了疗效，减少了全身免疫性毒副作用。3.2.2 肿瘤疫苗治疗 肿瘤疫苗治疗是通过给患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应[14]。同样适用于癌前病变，如腺性膀胱炎，疫苗治疗具有特异性、在体内免疫效应维持时间长等优点，目前已成为非常热点的研究课题。早期的肿瘤疫苗多将肿瘤细胞经放射线照射或其它方式灭活后回输给患者，大多无效[15]，将肿瘤细胞或其溶解物与卡介苗等免疫佐剂联合应用，有效率可达10％～20％[16]，但疗效的重复性差。近年来全蛋白疫苗、多肽疫苗、抗独特性抗体疫苗、核酸疫苗、细菌疫苗、重组病毒疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗、DC疫苗等得到广泛研究，已进入临床试验的主要有以下几类。1多肽或蛋白疫苗，2细胞疫苗，分为基因修饰的肿瘤细胞疫苗、DC疫苗。由于肿瘤逃避免疫系统攻击的核心问题是肿瘤抗原不能被有效地递呈给T淋巴细胞，[17]最有效的抗原递呈方式是抗原递呈细胞既有肿瘤抗原，并且具有功能完整的第1、2信号系统。所以目前的肿瘤疫苗更多地集中在细胞疫苗上，以及通过增强肿瘤细胞的第1、2信号系统，因而产生功能完整的APC，被称为修饰后的肿瘤细胞疫苗[18]。DC疫苗是目前研究最广泛的细胞疫苗，与肿瘤细胞疫苗相比，DC疫苗有强大的优越性。DC是目前功能最强的APC，其中表达MHC分子的水平是巨噬细胞的50倍，而且表达其它粘附分子及共刺激分子的水平也明显高于其它APC。DC细胞疫苗的制备过程比基因修饰的肿瘤细胞疫苗要容易，所以促进了DC疫苗更快的进入临床试验。 3抗独特性抗体疫苗，肿瘤抗原可诱导抗体(Ab1)产生，进而抗体可变区的独特性决定簇具有免疫源性，可诱导出抗体Ab2产生[19]，称为抗独特性抗体。我们可以假设腺性膀胱炎模拟原来的抗原结构诱导抗原的特异性免疫反应，又被称为内影像抗原，也可作为肿瘤疫苗应用。抗独特性疫苗优点是在于不含抗原或抗原片段，制备起来相对简单经济，可以大量人工合成。抗独特性抗体分子量小，其免疫源性往往不完全，所以必需与免疫载体结合。抗独特性抗体疫苗治疗的主要障碍是肿瘤内存在着独特性阴性的细胞，因而可逃脱免疫反应的攻击。3.2.3 过继性免疫细胞治疗 其中最具里程碑意义的进展就是肿瘤免疫排斥抗原的发现，也就是NK细胞技术。腺性膀胱炎患者的免疫细胞在体外经技术条件处理后回输入淋巴系统，可使部分患者的腺性膀胱炎消退。免疫治疗肿瘤的最大优点是对肿瘤细胞的针对性，即使是自然杀伤细胞（natural killer，NK）等非特异性杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤力仍比正常细胞强，这使免疫功能已受累还需要长期放、化疗的患者来说，尤其宝贵。过继性免疫细胞治疗简单的说就是是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞[20]。对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤免疫细胞数量及功能的患者更为适合。过继性免疫效应细胞治疗优点在于，1免疫细胞在体外的处理，可以绕过体内肿瘤免疫障碍的很多机制，从而进行选择性的操作抗肿瘤免疫反应。2免疫细胞活化及效应过程由一些细胞因子去介导，而目前基因工程即可以大量克隆不同的细胞因子，又可以大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使得体外活化扩增大量抗肿瘤免疫细胞可行。免疫细胞的体外活化扩增避免制剂在体内大量应用带来的严重免疫毒副作用。需要提到的是肿瘤患者自体的免疫细胞在体外经大剂量IL－2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称为 LAK细胞。LAK细胞在体外具有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性。TIL细胞是肿瘤组织分离出的淋巴细胞经IL－2培养产生，其肿瘤杀伤活性为MHC限制性，即为自体肿瘤特异性杀伤细胞，其它一些过继性免疫细胞治疗也已进入临床试验，如激活的巨噬细胞、体外培养的自体或异体的肿瘤抗原特异性CTL、基因修饰的TIL、抗CD3单抗(MabCD3)激活的杀伤细胞(CD3AK)、激活的自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、MabCD3培养上清刺激的外周血淋巴细胞(T3CSPBL)等。美国斯坦福大学医学中心骨髓移植研究实验室的Sc hmidt－WolfIGH等报告，他采用MabCD3、IL－2、IFN－α、IL－1α培养正常人外周血淋巴细胞后，发现细胞的抗肿瘤活性比CD3AK明显增加，并称为细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer，CIK）。3.2.4 单克隆抗体治疗 病变组织细胞的一些抗原可诱导多价抗体或单克隆抗体的产生。自1975年发现并可以制备单克隆抗体以来，单克隆抗体治疗得到广泛深入的研究，很多进入临床治疗试验，包括抗白细胞分化抗原CD19、CD20、CD22、CD33，前列腺特异性抗原（PSA），表皮生长因子受体（EGFR），癌基因c－erbB2产物，MU C－1，前列腺特异性膜抗原（PSMA），神经节苷酯GD3、GM2等抗原的单抗。但是大多数未结合的单抗与抗原结合后不足以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，故临床疗效差。免疫毒素主要的剂量限制性毒副作用是血管渗漏综合征，这也限制其临床应用。3.3 基因免疫治疗 基因免疫的发展大致分为两个阶段，1993年以前是发现和完善阶段，此后则着重应用及其机制的理解。对于某些具有转化潜能的肿瘤抗原来说尤为重要，避免了持久表达招致正常细胞癌变的可能，这完全符合治疗腺性膀胱炎的原则。基因免疫(Geneticimmunization)是一门新兴的分子生物学和免疫学相结合的技术学科，它是利用基因重组技术将编码抗原的目的基因通过一定方法导入体内，并表达出相应的蛋白产物，进而诱导机体产生特异性免疫应答[21]。与基因免疫同义或相近的术语还有核酸免疫、DNA疫苗、体细胞转基因免疫等。 基因免疫的优点很多，它能产生有效和完全的免疫应答。基因免疫不需要在体外纯化蛋白质，因而相对省时、省力和廉价。进行基因免疫通常首先是构建核酸疫苗的载体，常见者为质粒或病毒。其共同特点是有能在真核细胞内起作用的启动子。启动子类型是直接影响质粒DNA在机体内表达外源性蛋白水平，因而是DNA免疫应答的主要影响因素之一[22]。如果直接将编码抗原的基因导入人的肌肉组织内，也可能产生与接种抗原性物质一样的免疫效果。应用DNA疫苗具有很好的可控性，对于诱生的免疫反应的强度和方向性，可通过改变接种方法和部位、质粒中的免疫刺激序列以及细胞因子和共刺激分子基因的同时使用等进行调整。进一步的结果表明外源性克隆化的目的基因可以在活体细胞中表达蛋白质，这些蛋白质对机体而言是外源的[23]，理论上就有可能诱导机体产生特异性免疫应答。目的基因的形式大多数为cDNA,也可是mRNA。与DNA相比，mRNA在体内存在的时间短，不会整合到细胞基因组，故风险极小。这对于某些具有转化潜能的肿瘤抗原来说尤为重要，避免了持久表达招致正常细胞癌变的可能，这对腺性膀胱炎的治疗是非常对症的，极富研究前景。对于基因免疫接种方法主要是肌肉注射和基因枪皮肤轰击，同时也可选用静脉注射或皮肤粘膜下注射。肌肉注射一般选择骨骼肌，也可用心肌。基因免疫的确切机制尚未完全阐明，其过程大致如下：进入机体局部的DNA被周围的细胞摄取（如肌细胞、组织细胞、APC细胞或其它炎症细胞），质粒进入核内进行转录并进一步在胞质中翻译成蛋白质；然后蛋白被蛋白酶复合体降解形成短肽片段，这些片段一部分被hsp70运至内质网，进一步与MHCI类分子结合，最终运输到细胞膜表面被CD8＋CTL细胞识别；另一部分短肽可以进入溶酶体内与MHCII类分子结合，运至细胞表面被CD4＋Th细胞识别。细胞在递呈抗原同时，若同一细胞或相邻细胞同时提供共刺激信号，则将有效地激活CD8＋或CD4＋T淋巴细胞[24]。同时，合成的蛋白可以通过细胞分泌或细胞破裂的方式进入组织间，从而以天然折叠形式被B淋巴细胞识别，B淋巴细胞活化后产生中和抗体。尽管基因免疫有很多优点，质粒DNA无传染性，不在体内复制，不会整合到基因组，但由于抗DNA的免疫应答会引起系统性红斑狼疮，人们一度担心基因免疫的安全性。基因免疫抗肿瘤的明显优势在于能诱导出较强的细胞免疫应答，而且据称，内源性表达的肿瘤特异性蛋白片段在细胞内降解后产生的多肽可能模仿了病毒蛋白的抗原递呈过程，打破了免疫耐受并产生肿瘤特异性的免疫反应。然而，辅助病毒的安全性、目的基因的表达水平以及长期表达所致的免疫耐受的可能等问题仍有待进一步研究。但现已证实摄入质粒DNA不会使宿主产生抗DNA抗体，也不会引起宿主自身免疫病。在抗肿瘤和癌前病变方面，组织和肿瘤特异性抗原的可获得性仍然是制约其发展的重要因素。抗肿瘤基因免疫的临床试验目前仍然极为有限。

有部分切除胆囊手术后患者会出现消化系统症状，如腹泻、腹胀，消化不良等，一般是“胆囊切除术后综合征”的表现。绝大多数患者这些胆囊切除术后消化道症状是可以逐步缓解的，时间长短因人而异，有些病人持续的时问相对较长。胆囊切除术后产生腹泻的发病机制尚不明确，临床也缺乏有效的治疗措施。一般认为胆囊是贮存胆汁的器官，患者胆囊切除后腹泻与胆囊功能的突然丧失有直接关系。 （1）从进食开始到食物进入小肠内，会引起胆汁的分泌和排出，在正常生理情况下，胆囊强烈收缩，贮存在胆囊中的胆汁的大量输出，以助于消化食物。而胆囊切除后，胆汁不再规律排出，胆盐吸收受到影响而较多地进入结肠，会刺激结肠运动而引起腹泻，大量胆盐从粪便流失也可引起并加剧腹泻。 （2）胆囊切除后腹泻主要以饮食脂肪后腹泻为主，食物的消化吸收尤其是对脂肪食物的消化吸收需要大量的胆汁。胆囊切除后胆囊排空和浓缩功能丧失，至使胆汁持续不断地流入十二指肠，肠内胆汁浓度不足，导至脂肪消化和吸收不完全，产生腹泻。 胆囊切除术后，胆道系统可扩张代偿部分胆囊功能，这种代偿功能需要一段时间才能完善，所以患者常在一段时间内出现胃肠道功能障碍。出现这种症状怎样处理？（1）饮食干预：患者接受胆囊切除手术后尤其是在三个月内，需要加强饮食干预，应食用的脂质易消化类的食品，尽量控制脂肪和高档固醇含量食物的摄入。避免食用油炸以及动物肝脏等食品，严格戒烟戒酒防止对肝功能产生不利影响。 （2）心理疏导：患者手术后保持心情的愉悦和舒畅，能够有效避免其中枢神经以 及植物神经等出现调节机制的紊乱情况，特别是在患者手术之后 3 到 6 个月内加强患者的心理疏导。（3）定期复查：手术后患者需要严格遵医嘱进行服用药物，同时还需定期回医院 内进行复诊，特别是术后若存在不适情况时，需立即回院就诊。有报道服用参苓白术散加减或应用益生菌可以缓解腹泻症状。

刘会春我国原发性肝癌的发病率和病死率均占全球的50% 以上，且有其自身特点。治疗方法众多，缺少统一规范。为此，我国卫生部医政司组织多学科专家进行深入研讨，修订了《原发性肝癌诊疗规范》，已正式公布，期望能积极推动我国原发性肝癌( 主要指肝细胞癌，HCC) 的规范化治疗。1 手术治疗: 包括肝切除和肝移植术1． 1 肝切除术的基本原则本指南强调遵循最大限度完整切除肿瘤、使切缘无残留肿瘤的彻底性和最大限度保留正常肝组织、降低手术死亡率及并发症的安全性的原则。早期 HCC( 单发病灶、直径 ＜5 cm、无肝内转移和大血管侵犯) 肝切除疗效明显，近 10 年来手术切除的 5 年存活率显著提高，近 80%［1］。因此，代偿良好的早期 HCC 首选肝切除。中晚期 HCC 多为直径 ＞ 10cm 的单发肿瘤、多发肿瘤、伴门静脉或肝静脉癌栓或胆管癌栓，仅小部分适于手术。术前的选择和评估、手术细节的改进及术后复发转移的防治等是提高疗效的关键。术前常采用 Child-Pugh 分级和 ICG 清除试验等综合评价肝功能，采用 CT 和/或 MRI 计算余肝体积。1． 2 肝切除术方法分类包括根治性和姑息性切除。本指南根据手术完善程度将根治切除标准分为 3 级: Ⅰ级标准是指完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌。Ⅱ级标准需在I 级基础上增加 4 项条件: ①肿瘤数目≤2 个; ②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓; ③无肝门淋巴结转移; ④无肝外转移。Ⅲ级标准是在 II 级基础上增加术后随访结果的阴性条件，即术前 AFP 增高者，术后 2 月内AFP 应降至正常和影像检查未见肿瘤残存。1． 3 肝切除术的适应证1． 3． 1 患者的基本条件全身状况可耐受、肝脏病灶能切除、预留肝脏可代偿。具体包括: 一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变; 肝功能 Child-Pugh A 级，或经短期治疗后达 A 级; 肝储备功能( 如 ICG-R15) 基本正常; 无不可切除的肝外转移灶。1． 3． 2 根治性肝切除的局部病变，必须满足①单发肝癌，表面较光滑，界限较清楚或有假包膜，受累肝组织 ＜30%; 或虽 ＞ 30%，但无瘤侧肝脏代偿增大达标准肝体积的 50% 以上; ②多发肿瘤，结节 ＜3 个，且局限于一段或一叶内。1． 3． 3 腹腔镜肝切除术主要用于孤立癌灶，＜5cm，位于 2 ～6 肝段; 有创伤小、失血少和手术死亡率低的优点［2］。1． 3． 4 姑息性肝切除术的局部病变，必须符合①3 ～5 个肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除; ②肿瘤局限于相邻 2 ～ 3 个肝段或半肝内，无瘤肝组织代偿增大达标准肝体积的 50% 以上; ③肝中央区( 中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段) 肝癌，无瘤肝组织代偿增大达标准肝体积的 50% 以上; ④肝门部有淋巴结转移者，能同时行淋巴结清扫或术后治疗; ⑤周围脏器受侵犯者一并切除。1． 3． 5 姑息性肝切除还涉及肝癌合并门静脉癌栓和( 或) 腔静脉癌栓、胆管癌栓、肝硬化门脉高压及难切性肝癌的切除。伴门静脉癌栓者，若肿瘤局限于半肝且预期术中癌栓可取净，可切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再行肝动脉化疗栓塞( TACE) 及门静脉化疗。伴腔静脉癌栓可在全肝血流阻断下切开腔静脉取栓，并切除肿瘤。合并胆管癌栓可致明显黄疸。如能切除肿瘤并取净癌栓，可很快解除黄疸，故非手术禁忌。HCC 合并肝硬化门脉高压者，若肝癌可切除，有明显脾大、脾亢可同时切除脾脏; 有明显食道胃底静脉曲张，尤曾有曲张静脉破裂大出血者，可同时作贲门血管离断; 有严重胃黏膜病变者，可作脾肾分流或其他选择性门腔分流术。若肝癌不可切除，有明显脾大、脾亢，无明显食道胃底静脉曲张者，在切脾术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻或射频等; 有明显食道胃底静脉曲张，尤曾有曲张静脉破裂大出血，无严重胃黏膜病变，可作脾切除或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎; 肝癌可术中射频或冷冻，不宜作肝动脉插管栓塞化疗。1． 4 手术禁忌证①心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者; ②肝硬化严重，肝功能 Child －Pugh C 级; ③已有肝外转移。1． 5 肝移植术主要用于小肝癌合并严重肝硬化者。但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应为禁忌。国内对 HCC 肝移植的适应证在国际公认的 Milan 标准和 UCSF 标准基础上进一步扩大指征，提出多个选择标准，尚待在循证医学基础上取得共识。由于肝源短缺等因素，本指南暂不推荐在肝功能良好、能耐受肝切除的患者行肝移植术。2 局部消融治疗影像引导定位，用物理或化学方法直接杀灭肿瘤。主要包括射频、微波、冷冻、高功率超声聚焦消融及无水乙醇注射治疗。影像引导技术包括 US、CT 和 MRI。治疗途径有经皮、经腹腔镜和经开腹手术。2． 1 适应证单发肿瘤，最大径≤5 cm; 或肿瘤≤3 个，且最大径≤3 cm。无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移。肝功能 Child － Pugh A 或 B 级，或经治疗达此标准。对不能切除的直径 ＞5 cm 的单发肿瘤，或最大径 ＞3 cm 的多发肿瘤，消融作为姑息性综合治疗的一部分，可提高疗效［3］，但需严格掌握。2． 2 禁忌证①肿瘤巨大或弥漫型肝癌; ②门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓、邻近器官侵犯或远处转移;③肿瘤位于肝脏脏面，其中 1 /3 以上外裸; ④肝功能Child-Pugh C 级，经护肝治疗无法改善; ⑤治疗前 1月内有食管胃底静脉曲张破裂出血; ⑥不可纠正的凝血功能障碍和明显的血象异常，有明显出血倾向;⑦顽固性大量腹水，恶液质; ⑧合并活动性感染，尤其是胆管系统炎症等; ⑨肝肾、心肺和脑等重要脏器功能衰竭; ⑩意识障碍或不能配合治疗者。第一肝门区肿瘤为相对禁忌; 肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜为经皮穿刺路径的相对禁忌; 伴有肝外转移的肝内病灶不是绝对禁忌，有时仍可用以控制局部病灶。2． 3 疗效评估在消融后 1 个月左右复查肝脏三期 CT/MRI 扫描或超声造影。疗效可分为: ①完全消融( CR) : 经肝脏三期扫描或超声造影，肿瘤区域为低密度( 超声为高回声) ，动脉期未见强化; ② 不完全消融( ICR) : 经肝脏三期扫描或超声造影，病灶局部动脉期有强化，提示肿瘤残留，可再次消融。若 2 次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应改用其他疗法。2． 4 消融与手术的选择能耐受解剖性肝切除者，当首选肝切除。对同时满足局部手术和消融指征的≤5 cm 肝癌，射频与手术的效果相近，但有条件仍首选手术，消融可作为另一选择。对 2 ～3 个癌灶位于不同区域、肝功能差不能手术者，包括 Child-Pugh B 级或经治疗后达 B级者，可选消融。位于深部或中央型≤3 cm 的肝癌，优先选择消融。各消融方法中，射频的优势似乎较明显［4］。3 肝动脉介入治疗按治疗操作的不同，常分为肝动脉灌注化疗( TAI) 、肝动脉栓塞( TAE) 和肝动脉栓塞化疗( TACE) 。主要适应证有: ( 1) 不能切除的中晚期 HCC，无肝肾功能严重障碍，包括: ①巨块型肝癌: 肿瘤占全肝比例 ＜70%; ②多发结节型肝癌; ③门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成; ④外科手术失败或术后复发; ⑤肝功能 Child-PughA 或 B 级，ECOG 评分 0 ～2 分; ⑥肝癌破裂出血及肝动脉 － 门静脉分流造成门静脉高压出血。( 2) 肝切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于二期切除，并明确病灶数目; ( 3) 小肝癌，但不宜或不愿接受手术及局部消融者; ( 4) 控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘; ( 5) 肝癌切除术后，预防复发。以下情况应为禁忌: 肝功能 Child-Pugh C 级; 凝血功能严重减退，且无法纠正; 门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少; 合并活动性感染且不能同时治疗; 远处广泛转移，估计生存期 ＜ 3 个月者;恶液质或多器官功能衰竭者; 肿瘤占全肝比例≥70% 的癌灶，若肝功能基本正常，可用少量碘油分次栓塞; 白细胞 ＜3. 0 ×109/ L( 非绝对禁忌，如脾亢者与化疗性白细胞减少有所不同) ，血小板 ＜60 ×109/L。可手术切除的肝癌，原则上术前不主张行 TACE; HCC 经多次 TACE 后，如肿瘤明显缩小，应争取及时手术切除。对疑为非根治性切除者，术后预防性 TACE 可进一步清除肝内可能残存的肿瘤。4 系统治疗( 全身治疗)主要适用于: 有肝外转移者; 局部病变不适合手术、射频或微波消融和 TACE，或局部治疗失败者;弥漫型肝癌; 合并门静脉主干和/或下腔静脉癌栓者。4． 1 分子靶向药物治疗在控制肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高生活质量等方面有独特的优势［5］。索拉非尼是口服的多靶点、多激酶抑制剂。国际多中心Ⅲ期临床研究证明，索拉非尼能延缓 HCC的进展，明显延长晚期患者生存期，且安全性较好。已相继获得欧洲 EMEA、美国 FDA 和我国 SFDA 批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的 HCC。要求肝功能 Child － Pugh A 或较好的 B 级。肝功能良好、分期较早、及早用药者的获益更大。与肝动脉介入或系统化疗联合应用，可使患者更多获益。4． 2 系统化疗不推荐传统化疗。国内多中心研究表明，亚砷酸注射液治疗中晚期 HCC 具有一定的姑息性作用，已获 SFDA 批准增加晚期肝癌的适应证。国际多中心Ⅲ期临床研究( EACH 研究) 结果证明，含奥沙利铂的联合化疗可为晚期 HCC 患者带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好。4． 3 中医治疗有助减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期。除辨证论治、服用汤药外，我国药监部门已批准了若干种现代中药制剂，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯和得力生注射液及其口服剂型等用于治疗肝癌，具有一定的疗效和各自的特点。4． 4 其他治疗生物治疗可改善生活质量，有助提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率。适当应用胸腺肽 α1 可增强机体免疫功能，有辅助抗病毒和抗肿瘤作用; 而HBV 相关 HCC 患者切除术后，长期应用 α 干扰素及其长效制剂，能有效延缓复发和降低复发率。有HBV 和 / 或 HCV 背景者，应监测病毒载量( HBVDNA / HCV RNA) 及肝炎活动。若发现肝炎病毒复制活跃，必须及时抗病毒治疗，可选核苷类似物、α 干扰素及其长效制剂和胸腺肽 α1 等。我国 HCC 多发生在慢性肝病或肝硬化的基础上，高度恶性和复杂难治，故特别强调多学科规范化综合治疗。依据患者的具体病情，制定最佳的个体化方案，各种疗法的合理、序贯应用，将有助于提高总体疗效。对于临床疗效的评价，必须依据循证医学的原则，开展多中心随机对照研究，实事求是的分析和总结，提高 HCC 规范治疗的水平