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- 精选 《自然》:发现肠菌与免疫治疗的新抓手!科学家首次发现,肠菌会下调PD-L2和RGMb,进一步解除免疫
越来越多的研究表明,肠菌能够影响靶向PD-1通路的癌症免疫治疗,相关的益生菌和粪菌移植研究也在紧锣密鼓地进行中。不过,肠菌究竟有哪些手段来增强免疫治疗的“战力”,仍然有待查清。近日,一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了肠菌强化免疫细胞的秘诀,还顺便挖出了个全新的癌症免疫治疗靶点RGMb。美国哈佛医学院的GordonJ.Freeman、DennisL.Kasper、ArleneH.Sharpe团队共同发现,一些肠道菌群可以下调树突状细胞上的PD-L2以及T细胞上的RGMb表达水平,从而解除PD-L2/RGMb通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制。通过补充肠菌,或者使用抗体药物治疗阻断PD-L2与RGMb之间的联系,可以增强小鼠对PD-L1/PD-1免疫疗法的反应[1]。和PD-L1一样,PD-L2属于免疫共抑制分子家族,主要在抗原呈递细胞(如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞)及肿瘤细胞表面表达,是PD-1配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时,可以抑制T细胞的活化,降低免疫应答反应。近年来,针对PD-L1/PD-1相互作用的癌症免疫疗法在治疗各种类型癌症中取得了显著成功,与此同时,靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。在这项研究中,研究者们先是证明,健康人类或小鼠肠道菌群的存在,能够增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠(MC38)的抗肿瘤效果,促进CD8+和CD4+T细胞对肿瘤的靶向攻击,并提高T细胞的效能。为了知道肠菌在免疫细胞与肿瘤激战的过程中起到什么作用,研究者们对免疫检查点的表达状况进行分析。结果发现,肠道菌群可以调节部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠菌被抗生素处理干净的小鼠相比,定植有健康人类肠菌的结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。他们便推测,肠菌很有可能是通过减少肿瘤细胞表达PD-L2,来与抗PD-L1抗体免疫治疗协同作战的。在给植入肿瘤细胞后,拥有健康人类肠菌(HMB)的小鼠,部分细胞上PD-L2水平降低研究者们在癌症患者的肠菌中也发现了这些猫腻。粪菌移植实验结果显示,抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者,其粪便被移植给结直肠癌小鼠后,与单一的抗PD-L1抗体治疗相比,抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应,其总生存率提高。而定植有完全缓解的患者粪便的小鼠,凭借着不知名好心肠菌的庇护,只需要抗PD-L1抗体的治疗就可以,无需抗PD-L2抗体治疗来帮忙。免疫治疗后完全缓解的患者有某种肠菌在,不需要抗PD-L2治疗所以,这位不知名好心肠菌是何方神圣?经鉴定,研究者们找到了Coprobacilluscateniformis(C.cateniformis)。他们发现,通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达,C.cateniformis在促进抗肿瘤免疫中起着关键作用。如果肠菌缺乏的小鼠在服用C.cateniformis的同时接受抗PD-L1抗体治疗,疗效与联合治疗差不多。当然,C.cateniformis的抗肿瘤效果还得依赖于PD-L2的存在。事情本该到此结案,即在PD-1通路调节T细胞活性的过程中,肠菌起到个压制PD-L2的作用,从而协助免疫治疗。但研究者们观察到,同时使用药物阻断PD-1和PD-L2,比单独阻断PD-1具有更好的抗肿瘤反应。这意味着,除了与为人熟知的老搭档PD-1合作,PD-L2还有其它办法来调节肿瘤免疫。RGMb分子引起了研究者们的注意。RGMb主要以其在神经系统发育中的作用而闻名,它也存在于T细胞的表面[2,3]。目前还没有确认RGMb是否参与调节T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,不过有研究表明,PD-L2和RGMb分子结合可以调节肺部的免疫耐受性。在这里,研究者们发现,只要阻断PD-L2与RGMb的联系,就可以促进抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体治疗的抗肿瘤反应。对于肠菌缺乏的患癌小鼠来说,与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比,不管是使用抗PD-L2抗体,还是抗RGMb抗体,与抗PD-L1抗体联合治疗都能够抑制肿瘤生长,延长小鼠生存期。而拥有健康人类肠菌的患癌小鼠,联合治疗与单一的抗PD-L1抗体治疗效果差距不大。抗RGMb治疗可以提高肠菌缺失小鼠的抗PD-L1疗效进一步研究发现,健康肠菌竟然是两头拿捏,不仅会让树突状细胞少表达些PD-L2,同时也会让免疫细胞也少表达RGMb。与拥有肠菌的小鼠相比,肠菌缺失的小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞中Rgmb转录水平要高出6.1倍,不过在其他免疫细胞亚群中的表达差异不显著。同样,在小鼠身上做粪菌移植的结果提示,与达到完全缓解的患者相比,在对癌症免疫疗法反应不佳的患者肠道内缺少像C.cateniformis这样的菌群,其打入敌人内部的肿瘤浸润T细胞上RGMb水平更高,从而导致其介导的抗肿瘤反应较弱。肠菌降低T细胞上的RGMb表达如此看来,借肠菌的光,咱似乎发现了个全新的治疗靶点。于是,研究者们对RGMb在抗肿瘤免疫中的作用机制进行了初步探索。利用小鼠实验,他们发现,抗RGMb抗体治疗可以增加肿瘤中CD4+和CD8+T细胞数量,提高CD8+T细胞与Treg细胞的比值,从而促进抗肿瘤免疫效应。此外,敲除T细胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗体治疗疗效,提高T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。总体来说,研究者们揭示,靶向PD-L2/RGMb通路可作为潜在的有效策略来治疗对PD-L1/PD-1免疫疗法无反应的患者。而除了使用抗PD-L2抗体、抗RGMb抗体来阻断通路,定植C.cateniformis等肠道菌群也能够通过下调PD-L2和RGMb的表达,来增强小鼠的免疫治疗效果。这项研究结果表明,可以以小分子药物的形式给机体输送特定菌群,以提高免疫系统在对抗癌症中的战斗力。这为开发肿瘤免疫治疗策略提供了新思路,也为改善现有免疫治疗效果提供了可能性。参考文献:[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3[2]Xiao,Y.etal.RGMbisanovelbindingpartnerforPD-L2anditsengagementwithPD-L2promotesrespiratorytolerance.J.Exp.Med.211,943–959(2014).[3]Yu,S.etal.BlockadeofRGMbinhibitsallergen-inducedairwaysdisease.J.AllergyClin.Immunol.144,94–108.e11(2019).
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